关于仿制的低分子肝素类产品一致性评价及新增技术要求的意见

国新办举行食品药品安全工作情况新闻发布会与2016年2月29日下午召开，国家食品药品监督管理总局局长毕井泉在回答记者提问时表示，对批准上市的仿制药进行质量和疗效的一致性评价。

　　毕井泉指出，进行质量和疗效的一致性评价就是要求对已经批准上市的仿制药品，要在质量和疗效上与原研药能够一致，在临床上与原研药可以相互替代，有利于节约社会的医药费用。2月20日国务院办公厅印发了《关于推进仿制药质量和疗效一致性评价的意见》其中部署四个方面：

　　一、一致性评价的主体是企业，企业要主动寻找产品参比制剂，按规定的方法研究和进行临床试验。

　　二、政府要统筹协调产品参比制剂的确认、评价方法和资料申报、评价，以及对这项工作给予指导。

　　三、要在临床使用和医疗保险方面给予政策上的支持。

　　四、明确了时间的节点。2018年底之前完成2007年10月1日新的药品注册办法实施前批准的国家基本药物目录中化学药品仿制药口服固体制剂的一致性评价。届时，没有通过评价的，注销药品批准文号。对其他已批准上市的药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。

        其实技术部门药品审评中心早在2013年11月25日年对“低分子量肝素”这一类药品已提出了新增技术要求。

附：

《关于仿制的低分子量肝素类产品新增技术要求的意见》  

作者：CFDA药审中心化药临床二部  

发表时间：2013年11月25日

为保证国内仿制的低分子量肝素类产品与进口原研产品一致性，我中心曾在2010年11月15日发布的电子刊物《关于低分子量肝素类药品的审评思考》中，对相关技术要求进行了阐述。

2011年10月，美国FDA发布了《依诺肝素钠草案》，对依诺肝素仿制提出了更为明确的技术要求，包括

1、肝素原料来源和解聚方式等同；

2、理化性质等同；

3、二糖结构单元、片段图和低聚糖类序列等同；

4、生物学和生化检测等同；

5、人体药效学等效研究（人体内药效学特征：抗因子Xa、抗因子IIa活性）。

     对于FDA要求中的第1～4项，在中心的前述电子刊物中均已包括，基本可以保证仿制的低分子量肝素类药品与被仿制产品物质基础的一致性。

对于第5项要求，目前的技术要求仅进行了体外的抗因子Xa和抗因子IIa活性的测定，尚未进行人体内的血浆抗因子Xa和抗因子IIa活性检测。

       我中心结合国外监管当局的要求对低分子量肝素类产品仿制的技术要求再次进行了研讨，并形成以下基本共识：

       为保证与被仿产品一致性（包括药效学），国内仿制的低分子量肝素类产品除按照我中心于2010年11月15日发布的电子刊物《关于低分子量肝素类药品的审评思考》进行相关研究外，还应进行人体药效学等效研究（人体内药效学特征：抗因子Xa、抗因子IIa活性）。

       该项要求系参考美国FDA指南草案中第（5）项标准制定，即通过测定人体血浆的抗因子Xa和抗因子IIa活性，来比对仿制品与对照品的药效学特征。具体到仿制的依诺肝素人体药效学等效性试验设计，建议如下：

       单剂量、随机、交叉设计；

       规格：100mg/1mL(100mg/mL)；

       剂量：100mg或者1mg/kg皮下注射；

       受试者：健康男性、非孕期妇女、一般健康人群；

       药效学评价指标：血浆抗因子Xa、抗因子IIa活性。对于该两项评价指标，应当测定峰值效应（anti-Xamax和anti-IIamax）、药效学曲线下面积（AUEC0-T和AUEC0-∞）、达峰时间（Tmax）和半衰期（T1/2）。如果参比制剂还批准静脉给药方式的，还应进行静脉给药的药效学比较研究剂量选择：临床推荐的剂量范围内；

       等效性评价：基于Anti-Xa的AUEC和anti-Xamax，受试制剂/参比制剂几何均数比值的90% CI，落在80-125%的等效性范围内。

解读：已经批准上市的仿制药进行质量和疗效的一致性评价，这是补历史的课。举个例子；低分子肝素市场，国家局之前批了非常多的低分子肝素，但是国际上有原研厂家的低分子肝素只有依诺肝素、那曲肝素和达肝素，像这类没有原研厂家的低分子肝素疗效的一致性评价无从下手，将面临非常大的挑战、甚至会被注销药品批准文号。我国像低分子肝素的这样仿制药领域非常多，这些仿制药企业将面临新一轮的洗牌。结合两篇意见稿引发作者思考，目前已经批准的“依诺肝素钠注射液”、“达肝素钠注射液”、“那屈肝素钙注射液”是否能够达到标准呢？疗效如何？安全性是否经得起考验，在作者心中画了好几个问号。但是国家局已经对2007年10月1日以前的仿制药提出了明确的时间节点，低分子肝素类的仿制药的时间节点还会远吗？但愿早日出台，让更多患者早日用上有质量保证的低分子肝素。