美国仿制药生物等效性评价的意义及方法

导读

在美国仿制药申请的过程中，生物等效性评价占据着极其重要的地位。国内BE市场庞大、相关政策频出、技术要求逐步与FDA接轨。但由于BE试验结果的影响因素多样性，体内外试验的关联度和参考意义难以把控。大多数研究者对不同特性药物和复杂制剂的BE研究思路缺乏经验，产生了很多困惑与纠结。今天和大家分享一篇在来自美国FDA 两位资深华人专家撰写的文章，一起温故知新，重述仿制药生物等效性评价的意义及方法。

生物等效性评价的价值和重要性

在仿制药申请的过程中，生物等效性评价占据着极其重要的地位。生物等效性评价可证明受试药品与参比药品以同样的速度和程度被人体吸收。两个药学等效的药品制剂，只有在生物等效试验中被确认为生物等效时，这两种药品方可被认定在临床上的疗效是等效的。对于仿制药品来讲，如果与原研药品临床等效，且在服用过程中遵循原研药品的服药规则，则应与原研药品具有相同的有效性和安全性。由此可见，生物等效性评价是仿制药审评和服用的基础。

生物等效性评价不仅仅用于仿制药批准的过程中，同时在新药开发、新药生产工艺和剂型变换的过程中，也发挥着非常重要的作用。例如，新药开发的过程中，拟上市药品在剂型和生产工艺上，都有可能与临床试验用药品有所区别。这种区别可能源于生产厂家在由小批量生产扩大到大批量生产的过程中，对药物剂型和生产工艺进行了相应修改；或是新药产品被批准上市后，生产厂家对其生产设备、生产工艺、药物剂型、原料质量标准、原料来源、原料药的生产方法等等，进行相应的改进，在这个过程中，变更前产品必须与变更后产品生物等效，以确保变更后产品的安全性和有效性。

生物等效性评价的试验方法

FDA推荐的生物等效性试验方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列如下：

（1）（i）药代动力学法：测量生物样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；（ii）体外法：确认具有已确立好的体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度的相关数据；

（2）人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；

（3）药效法：测量药物的活性成份，或其代谢产物的即时药效与时间的关系。应用此种方法，药物效果必须能够被准确地、精确地、重复性地测出；

（4）临床试验法：通过设计良好的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。这种方法在准确性、敏感性和重复性上，较之其它方法有欠缺；

（5）体外方法（通常为体外溶出度测定法）：能够确保体内生物利用度；

（6）FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。

生物等效性评价：药代动力学法

对于全身作用类药物，其治疗效果是药物进入血液循环后产生的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收速度和程度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。药代动力学法是目前公认的最佳方法。一般认为，此法在准确度、精确度、重复度上最为良好。

实验设计

最常规的生物等效性评价设计方法采用单剂量，交叉设计。在某些特殊情况下，平行设计和重复设计也可被采用。标准化的交叉设计中，受试对象被随机分为两组，分别服用单剂量的受试制剂和参比制剂，经清洗期后再交换服药。清洗期的时间一般定为药物活性成分的5个以上的消除半衰期长度。对于药物或其代谢物的消除半衰期很长的情况可以考虑增加样本量按平行设计进行。

给药剂量

在生物等效性评价的研究中，如药物有多种剂量，一般选用最高剂量药物来做生物等效性评价的研究，使药代动力学具有良好的吸收，分布和消除曲线，药物吸收速率的增长与服用剂量的增长呈线性关系。但如果选用最高剂量药物作为生物等效性评价的试验会对人体安全性产生影响，FDA则会推荐低剂量给药。

对于吸收速率与服用剂量呈非线性关系的药物，应选择最敏感的剂量给药，以便区分产品剂型上的区别。呈非线性药代动力学最常见的原因是代谢饱和，即代谢达到最高饱和点，不再依赖药物浓度的变化而变化。另外一种非线性药代动力学可能的原因是药物的溶解度限制了药物的吸收，或是体内细胞运输受体达到饱和状态。

受试者

由于生物等效性评价参数是与统计相关的参数，一般来讲，大多数药物评估采用24～36例健康受试者，对于高变异药物应结合统计学增加相应的病例数。等效性评价研究应选择健康受试者，其主要原因有二：其一，病人做受试者会有很大的变异性，这种大的变异性直接影响到生物等效性评价的灵敏度；其二，病人必须得到持续性的治疗，而清洗期的插入会中断治疗的持续性。因此，只有当药物对健康受试者的安全产生危害的情况下，才会选用病人作为受试者。

生物等效性评价的统计分析

由血药浓度曲线计算出的相关参数中，Cmax与药物吸收速度相关，而AUC则反映药物吸收的程度。这两个参数与药物的安全性及有效性密切相关，因此作为生物等效性评价的关键参数。

由于个体的变异性将Cmax和AUC的评价纳入统计分析。当两种药品的AUC和Cmax几何均值比的90%置信区间落入80%～125%的范围内时，FDA认为这两种药物是生物等效的。采用80%～125%作为生物等效范围是根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，不大于20%的药品吸收差别被认为不会产生显著的临床影响。

生物等效性试验豁免

有一些药物，人们对其物理化学和生物性质，以及这些因素对生物等效性的影响已有足够的了解。对于这些药物来说，就没有必要再进行生物等效性试验。申报单位可以要求对这些药物的生物等效性试验豁免。这类药物包括溶液制剂，某种药物产品中的某一些剂量，和生物药剂学分类系统（BCS）类药物。

溶液制剂

此类豁免的根据是药物的活性成分从剂型中完全释出（溶液），并且溶液中不含任何对药物的活性成分吸收有影响的辅料。如果仿制药品采用了不同的辅料同时有可能会影响到其生物等效性的话，FDA将不予批准其生物等效性试验豁免的申请。

低剂量药物

这些药物属同种剂型中的不同剂量；

与已通过体内的生物等效性试验的药物相比较，其它不同剂量的药物在活性成分及辅料成分上，都与已通过体内的生物等效性研究的药物成相似比例；

这些不同剂量的药物的体外溶出与已通过体内的生物等效性试验的体外溶出相类似。

生物药剂分类系统

生物药剂分类系统（BCS）是基于药物本身的水溶性和通透性，对其进行科学分类的一种系统。

BCS Class 1：高水溶性和高通透性药；

BCS Class 2：低水溶性和高通透性药；

BCS Class 3：高水溶性和低通透性药；

BCS Class 4：低水溶性和低通透性药。

FDA BCS指导原则中指出，如一个口服性固体速释药物具有高水溶性和高通透性，且它在体外快速溶出，并与参比药品的体外溶出相似，那么此种药物可以申请生物等效性试验豁免。除此而外，药品还需要满足其他的一些条件：a）此药物必须在胃肠道内稳定：b）添加的辅料对药物活性成分的吸收无影响；c）此药不属于窄治疗指数药物；d）此药不属于经由口腔壁吸收类药物。

结论

运用药代动力学评估仿制药品的生物等效性的方法已日趋完善。目前，一些特殊的药物，如内源性物质或高变异性药物，仍要求一些新型研究方法和新型统计分析方法。随着人们对口服性药物产品的生产设计、剂型研究以及药物的体外表现越来越多的了解，FDA日益确信，在某些条件下，仅体外实验就可以为生物等效性提供充足的科学依据。生物等效性研究豁免为众多的制药公司节约了大量资金投入。在不远的将来，科学地扩大生物等效性豁免的界定范围，会使更多药物得以生物等效性试验豁免。

本文节选自：李冰、余煊强. 美国仿制药生物等效性评价的意义及方法. Journal of China Prescription Drug. 2009.1. No.82: 47-50