精准治疗之肺癌的靶向治疗
--专访河北医科大学第四医院肿瘤科姜达主任
随着癌症发病率和死亡率的增加，癌症已经成为中国及世界人群死亡的首要原因和主要的公共健康问题。美国癌症学会（ACS）发表了2016美国癌症统计数据，据预测，2016年美国将有1,685,210例癌症新发病例，595,690例癌症患者死亡。CA Cancer J Clin杂志上发表了2015中国癌症统计数据，据报告，中国2015年估计有4292,000例癌症新发病例，2814,000例癌症死亡。其中，肺癌成为最常见癌症，也是癌症死亡的首要原因，肺癌发病情况在全球范围内呈持续上升趋势。
那么医务工作者对于肺癌的治疗有没有更好的方法呢？由此采访了河北省肿瘤内科诊疗中心主任，河北医科大学第四医院肿瘤内科主任姜达教授。
肺癌诊疗现状
李：姜主任，您好！肺癌的发病率和死亡率均占恶性肿瘤的第一位，并且发病率还在不断攀高，请您简单给介绍一下目前肺癌的现状及病因。
姜：原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心2015年发布的数据显示，2006年-2011年我国肺癌5年患病率是130.2（1/10万）。其中男性84.6（1/10万），居恶性肿瘤第2位。女性45.6 1/10万），居恶性肿瘤第4位。2015年2月4日CA杂志在线发表了《2015全球癌症统计》指出，在2012年全球约有1.41千万新发癌症病例，其中肺癌发病率为180万，占癌症发病率的13%。我国每年大约有60万患者死于肺癌，并且呈逐年增高的趋势。
肺癌是造成癌症死亡的主要原因，主要分为小细胞肺癌（15%）和非小细胞肺癌两大类，其中非小细胞肺癌又可分为腺癌（40%）、鳞状细胞癌（30%）和大细胞癌（15%）。不同类型的肺癌，治疗策略和预后情况也不尽相同。
肺癌的病因很多，目前认为吸烟（包括被动吸烟）是肺癌的最重要的高危因素，烟草中有超过3000 种化学物质，其中多链芳香烃类化合物（如：苯并芘）和亚硝胺均有很强的致癌活性。多链芳香烃类化合物和亚硝胺可通过多种机制导致支气管上皮细胞 DNA 损伤，使得癌基因（如 Ras 基因）激活和抑癌基因（如 p53，FHIT 基因等）失活，进而引起细胞的转化，最终癌变，此外引起肺癌的危险因素包括职业暴露、环境致癌物(石棉，三氧化二砷等)及户外空气污染，研究显示包括中国在内的东亚国家，50%的肺癌死亡率归结于户外小分子颗粒物的吸入。
李：晚期肺癌的诊疗有什么新进展呢？治疗方式都有哪些？
姜： 近来来，随着基因检测和精准治疗技术的发展，肺癌治疗效果尤其是NSCLC 的治疗效果已经得到了明显改善，在中国的临床实践中，NSCLC 的规范治疗已经成为了肿瘤精准治疗战略的重要部分。
晚期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗，根据患者的病理类型、分子遗传学特征以及患者的机体状态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展程度、提高生活质量。晚期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理分型和分子遗传学特征，根据检测结果决定治疗方案。
例如：EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKIs一线治疗，ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。
EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知的晚期NSCLC患者，PS评分较好患者（0分-1分），应当尽早开始含铂两药方案的全身化疗。对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。对于合适的患者，可以考虑联合血管生成抑制剂治疗。
二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKIs。EGFR基因敏感突变且不合并耐药突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于EGFR基因敏感突变阴性的患者，应优先考虑化疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况，可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。
尽管有多种第三代化疗药物投入临床使用，但经手术、放疗和化疗等综合治疗后，其5 年生存率仍低于15%，迫切需要寻找新的治疗手段和治疗靶点。因此癌症治疗需要多学科的综合诊疗，多学科协作是癌症治疗的发展方向
“生物导弹”为癌症患者带来新的希望
李：那么什么是肿瘤的分子靶向治疗呢？
姜：所谓的分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物。药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
EGFR是目前肺癌研究最充分的分子靶点。肺腺癌患者EGFR基因突变率在白种人群约为17%，PIONEER研究显示在亚裔和我国人群分别为51.4%和50.2%。IPASS、First-SIGNAL、WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung3、LUX-Lung 6研究均显示，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，与标准的一线化疗方案相比，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）在PFS、生活质量以及耐受性方面都具有显著的优势。埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的ORR为56.3%。因此EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的标准选择。吉非替尼和埃克替尼分别于2011年、2014获得CFDA批准用于一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者。
棘手的靶向治疗耐药问题
李：姜主任，靶向治疗的耐药是一个很棘手的事情，耐药后该如何处理呢？
姜：TKI药物是细胞信号传导抑制剂，因此靶向治疗不可避免的会产生耐药。EGFR-TKIs获得性耐药的机制复杂，包括EGFR基因T790M点突变、MET基因扩增、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K）基因突变、EGFR基因扩增以及转变为SCLC等，其中约50%是由于T790M突变引起的。但仍有部分患者的耐药机制尚不清楚，因此有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测以明确耐药的性质，第三代EGFR-TKI Osimertinib（AZD9291）是一种强效口服不可逆的EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。
ALK融合基因是肺癌领域发现的另一个重要的治疗靶点。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率为3%-11%。克唑替尼是一种口服的ALK-TKIs。PROFILE1001、PROFILE1 0 0 5、PROFILE1 0 0 7、PROFILE1 0 1 4和PROFILE1029研究结果均显示了克唑替尼对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者良好的疗效和安全性。2013年CFDA批准克唑替尼用于ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗。
其他潜在的治疗靶点，包括ROS1、HER2、BRAF、V600E、cMET等，目前临床研究正在进行当中，鼓励患者参加相应的临床试验。
此外，获得性耐药后的治疗根据个体差异可以选择新代的TKI药物；化疗；持续TKI+化疗；局部治疗，放疗及姑息手术等方法。
李：据统计NSCLC患者有30%～50%左右会发生脑转移，脑转移后，使用靶向治疗有效吗？
姜：中枢神经系统（CNS）是NSCLC常见的转移部位，首诊时约有10%的患者伴有脑转移，随着靶向治疗、免疫治疗等方法的进步，相关驱动基因阳性的患者生存期进一步延长，脑转移发生率也进一步增加。其中EGFR基因突变、ALK融合基因阳性均为脑转移的危险因素。
血脑屏障（BBB）是影响脑转移治疗疗效的重要原因，因此对小分子物质和离子通透性差，而大分子和多肽几乎不通过血脑屏障。当脑转移发生后，上皮细胞形成血-肿瘤屏障。这个屏障将导致肿瘤相关的内皮细胞通透性增加，水和蛋白更容易漏出，因此脑转移瘤周围的脑实质更易形成脑水肿。正因为血脑屏障的破坏及血-肿瘤屏障的特性，为药物突破血脑屏障奠定了理论基础。因此，此时的血脑屏障成为了脑转移瘤治疗里的“伪命题”。
有研究提示，脑转移瘤的血脑屏障遭到破坏，经放射性标记的厄洛替尼会选择性凝聚性得聚集于颅脑病灶；吉非替尼在脑转移患者脑脊液中的浓度高于不伴脑转移瘤的患者。CTONG 0803等多项研究提示，伴有无症状的脑转移EGFR敏感突变患者，单纯的EGFR-TKI治疗的客观有效率（ORR）达到75%-85%，与颅外病灶有着相似的有效率，因此对于无症状脑转移的敏感突变人群EGFR-TKI可以作为标准治疗选择。对于有症状的脑转移瘤指南推荐颅脑放疗，有研究提示：全脑放疗联合EGFR-TKI，或全脑放疗序贯EGFR-TKI有利于脑转移瘤的总生存。此外，对于第一代EGFR-TKI耐药后的治疗，有研究提示可选择方法包括增加药物剂量或者采取脉冲式给药方法。由此可见，
TKI的出现很大程度上改变了改变了驱动基因阳性、合并脑转移NSCLC患者的治疗现状，通过放疗、联合TKI、外科等多学科治疗手段提高了脑转移瘤的生存时间，如何进一步提高疗效，解决耐药及血脑屏障的问题需进一步研究。
结语:姜达教授说：“精准医疗时代，就是一个缔造神话并不断打破神话的时代。”是的，从医学老前辈们不断实践的宏观整体治疗，发展到现在可以把目光集中到分子水平，不能不说曾经的神话幻化成了现实。“精准医疗”是人们可以享受到的科技发展成果，是追求疗效最大化同时副反应最小化的必然趋势。
以“精准医疗计划”启动为开端，姜达教授引领着河北省肿瘤内科诊疗中心开展多项“精准医疗研究”。2016年初，以医疗、教学、科研为立足点，以科研建设、队伍建设、精准医疗为突破点，科室制定了“攀登计划”项目。姜达教授提出科室当年在精准医疗领域的工作将进行相关课题设计，提高在本领域的学术引领作用，打造青年医师成长平台，并强调以癌症患者全基因检测及液体活检（如外周血检EGFR）为科研重点。2016年4月，全国精准治疗协会华北地区精准治疗实验研究基地成立，并落户于河北医科大学第四医院肿瘤内科。这是对诊疗中心“精准医疗计划”先进理念的肯定，而基地成立后则会加深医院整体的诊疗内涵、提高医院的诊疗技术层次，并将进一步带动省内“精准医疗”水平的进步。
本期专家简介
姜达
主任医师、教授、研究生导师
河北医科大学第四医院肿瘤内科 主任
河北省肿瘤内科诊疗中心 主任
社会任职：
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
河北省抗癌协会常务理事
河北省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
河北省抗癌协会肿瘤血管靶向治疗协作组组长
河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
河北省医师协会心身医学医师分会副主任委员
河北省中西医结合学会重症肌无力专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌联盟疼痛管理专家顾问会成员
河北省抗癌协会食管癌专业委员会常务委员
河北省中西医结合学会肿瘤专业委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会河北分会常务委员