来那度胺（Lenalidomide）是美国Celgene公司开发的新一代抗肿瘤药，主要用于治疗骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤，其在我国拥有的化合物和药用晶型等专利保护于2017~2024年到期。双鹭药业成功挑战并突破了Celgene公司的专利保护壁垒，开发了来那度胺新的合成工艺以及关键中间体工艺路线，并发明了来那度胺3种新的多晶型物（包括1种药用晶型）。
2005年和2006年，美国食品药品管理局（FDA）和欧盟药品管理局相继批准Celgene公司开发的来那度胺胶囊上市。该药可以显著延长血液系统恶性肿瘤患者的生命，得到全球范围内医生和患者的广泛认可。2013年1月，国家食品药品监管总局批准了Celgene公司来那度胺胶囊进口销售，但其价格昂贵，患者年均药物治疗费用达60～70万元人民币。目前，尚无国产的来那度胺制剂获批上市。
在中国专利数据库中，可以检索到Celgene公司在我国申请了29件与来那度胺相关的专利，其中部分核心专利的有效期到2024年。基于对Celgene公司专利的研判并结合扎实的研发工作，双鹭药业子公司——南京卡文迪许生物工程技术有限公司开发了来那度胺新的合成工艺以及关键中间体工艺路线：“3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体”的专利申请获得授权。由于来那度胺极难溶于水及有机溶媒，因而开发具有药用但又不侵犯Celgene公司晶型保护的晶型难度极大。Celgene公司在专利申请中共保护了8个来那度胺多晶型化合物，其中只有一个具有药用价值。双鹭药业发明了来那度胺3种新的多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ：“3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物”的发明申请也已获得授权。继2011年获得中国专利授权后，双鹭药业的来那度胺陆续获得欧洲、日本、澳大利亚、韩国等国家和地区的专利授权，今年又获得两项美国专利授权，欧洲专利也在实质审查之中，全球专利网初步形成。
目前，双鹭药业来那度胺胶囊已完成验证性临床研究，结果表明，其临床疗效与Celgene公司来那度胺一致，不良反应发生率相当，并于2014年7月在国内首家申报生产。其原料药及胶囊的产品质量标准符合人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）要求，胶囊标准严于Celgene公司进口产品的标准及限度。目前，该药处于审评之中，一旦获批上市，有望大幅度减轻政府医保负担，并为国内血液肿瘤患者增加廉价质优的救命药，提高患者的药物可及性。
据悉，作为公立医院药品采购新机制的重要组成部分，对专利药和独家生产药品的国家药价谈判试点日前启动，涉及3种疾病的5个药品纳入首批试点范围，Celgene公司的来那度胺位列其中。
（转自：中国医药报；作者：白毅）