【专题】D2和5-HT1A受体双靶点药物

精神疾病（如精神分裂症）和神经退行性疾病（如帕金森症）都具有多因子致病机制，涉及多个神经递质系统。除了多巴胺能（DA）系统，5-HT在调节中枢神经系统心理情绪、认知和运动机能中也起着至关重要的作用。累积数据发现，5-HT1A受体对各种中枢神经系统疾病具有治疗效果，尤其是精神分裂症和帕金森病。本文回顾了这些疾病的治疗中，双靶点（同时作用于D2和5-HT1A受体）药物的优势。

所有传统的（典型）抗精神病药都能阻断D2受体，有效控制精神分裂症的阳性症状。但这些药物对阴性症状和认知损害疗效欠佳，并且会引起严重的EPS（帕金森症状、静坐不能、震颤、迟发性运动障碍）。而且，由于对黑质-纹状体和结节-漏斗通路的阻断，这些药物还会引起催乳素分泌紊乱。

第二代抗精神病药，属于弱的D2拮抗剂和有效的5-HT2A拮抗剂，其急性不良反应风险较低，对锥体外系影响较小。典型和非典型抗精神病药都能改善阳性症状，但对受损的社会功能和认知功能疗效欠佳。许多治疗新方法已被提出，这些方法涉及很多其它神经递质和受体相互作用，尤其是5-HT1A、5-HT2C、腺苷a2a受体、代谢型谷氨酸受体2（mGlu2）、组胺H1受体。

5-HT1A受体功能的神经生物学基础及其作用已经在MDD和焦虑症的治疗中得到了确认。前额皮质（PFC）突触后的5-HT1A受体，对氯氮平和其他非典型抗精神病药能否达到优异的临床疗效非常重要。5-HT1A受体受到刺激后，PFC中的皮质通路末梢激活，多巴胺释放上升。D2和5-HT1A双重作用假说来自于几项临床数据，支持以下验证性概念：选择性5-HT1A受体激动剂能够对抗动物模型中抗精神病药引起的EPS。例如，典型的5-HT1A受体激动剂，8-(OH)-DPAT [8-羟基-2-（二正丙基氨基）四氢化萘]，能够对抗氟哌啶醇在小鼠中诱导的全身僵硬症，减弱抗精神病药物在非人灵长类动物中引起的肌张力障碍。

基于以上结果，研究者认为，在精神分裂症和相关精神疾病的治疗中，5-HT1A受体是很有前景的药物靶点。对 D2和5-HT1A受体具有部分激动剂（拮抗剂）活性的化合物可以提高精神分裂症的治疗疗效，且诱发EPS的可能性较小。

帕金森病（PD）的典型临床特点是运动迟缓、僵硬、震颤，病因是黑质致密部DA能神经元逐渐丧失以及胶质细胞增生路易氏小体。大量的选择性DA受体激动剂取代了DA的外源性替代物左旋多巴（L-DOPA），但这些药物的长期使用会导致运动障碍。基于PD多因素致病机制，几种新的药理学途径目前正被研究，涉及DA和其他神经递质系统靶点。其中，5-HT1A和D2受体作为双重激动剂靶点引起了广泛的关注。

刺激5-HT1A受体有助于治疗帕金森病，是下一代抗PD药物研发的关键。5-HT1A激动剂（或部分激动剂）作用于纹状体，调节由L-DOPA治疗所产生的DA水平，还能够有效改善由DA神经元病变引起的主要运动症状。另外，一些研究表明，在长期使用L-DOPA治疗的动物中，5-HT1A激动剂可减弱L-DOPA诱导的运动障碍，而不影响其抗帕金森病的疗效。5-HT1A激动剂有望治疗帕金森病中常出现的焦虑症和抑郁症状。

尽管众多的机制正处于讨论中，临床和临床前数据大大支持5-HT1A和D2受体双激动剂策略。

（1）D2和5-HT1A双配体在治疗精神分裂症中的发展

① 氨基四氢萘类药物

2-（N,N-二-正丙基氨基）四氢化萘骨架属于环胺类，嵌入了苯乙胺片段，具有多巴胺能和5-羟色胺能活性。这类化合物对DA和5-HT活性具有重要影响。表1列出了氨基四氢萘对D2、D3、5-HT1A的亲和力。

②芳基/杂芳基取代的哌啶/哌啶

芳基哌嗪骨架包含于多种多巴胺能和5-羟色胺能药物中，通过将某些官能团附着于芳基哌嗪骨架上，可以实现其对特定的DA和5-HT受体的高度亲和力，稍作调节就可以导致受体选择性的显著变化。

（Ⅰ）马扎哌汀类似物

马扎哌汀类似物对D2(Ki=1.2nM)和5-HT1A (Ki=4.2nM)的结合位点具有高度结合亲和力，且不会产生全身僵硬症，这表明，作为一种潜在的新颖抗精神病药，其引起锥体外系副作用和迟发性运动障碍的可能性较低。表2 列出了马扎哌汀类似物的亲和力。

（Ⅱ）邻苯二酚多巴胺能药物的生物电子等排体

很多多巴胺化合物含有邻苯二酚成分——与D2受体相互作用的关键官能团，包括多巴胺、阿扑吗啡、四氢异喹啉、四氢化萘。这些邻苯二酚药物的生物利用度差，作用持续时间短，使用受到了限制。因此开发了生物电子等排体，取代邻苯二酚成分的前体药物或衍生物。另外，并入额外的苯基哌嗪药效团（最有效的5-HT1A药效团之一）以达到5-HT1A/ D2双重作用的配体也得到了广泛的探索。表3列出了芳基哌嗪衍生物的亲和力。 

（Ⅲ）芳哌嗪

表4列出了芳哌嗪对D2、5-HT1A、5-HT2A受体的亲和力。 

（2）D2和5-HT1A双重配体在治疗帕金森症中的发展

①阿朴啡类似物

表5列出了阿朴啡类似物对D1、D2、5-HT1A受体的亲和力。

 ②氨基四氢萘类似物

表6列出了氨基四氢萘对D1、D2、5-HT1A受体的亲和力。

（3）D2和5-HT1A双重配体的临床进展

表7列出了D2和5-HT1A双重配体的临床发展。

当前，神经精神疾病和神经变性疾病（比如精神分裂症和帕金森病）的治疗不尽人意，迫切需要新分子机制的新疗法。除了多巴胺能系统，一些神经递质系统也被提出，成为新疗法的靶点，尤其是5-羟色胺能系统。最近的研究表明，在各种中枢神经系统疾病的治疗中，5-HT1A受体具有亚治疗作用，包括抑郁症（例如，行动迟缓和顽固症状发作）、精神分裂症（例如，认知障碍和抗精神病药诱导的锥体外系副作用）、帕金森症（例如，锥体外系运动症状和L-DOPA诱导的运动障碍）。因此，同时作用于多巴胺D2和5-HT1A受体双靶点的药物在治疗这些脑部疾病中具有很好的前景、更好的治疗疗效且安全性高。

含有芳基哌嗪片段的化合物通常具有D2和5-HT1A受体双重活性，是最常用的分子种类，通过设计可以用于治疗精神分裂症和相关的精神疾病。其中，阿立哌唑是部分D2和5-HT1A受体激动剂（还具有5-HT2A受体拮抗作用），被归类为非典型抗精神病药物，是唯一一种被系列推出的药物，其它两种候选药物卡利拉嗪和帕多芦诺正处于临床研究阶段。由于药代动力学不理想或治疗疗效不足，一些药物已被停用，包括联苯芦诺、沙立佐坦、马扎哌汀琥珀酸盐、PF-217830、阿哆嗪。

 D2和5-HT1A受体激动剂双靶点药物作为治疗PD的新疗法，其概念验证已经得到了临床药物的确认，比如帕多芦诺。硫辛酸酯87是另一种D2和5-HT1A受体激动剂双靶点药物，值得进一步的分析。其对伴有轻微运动障碍症状的PD大鼠具有抗帕金森病作用，长期使用减少了L-DOPA诱导的运动障碍（LID），且抗帕金森疗效不受影响，但体内苯酚酯的不稳定可能会限制它的进一步发展。

5-HT1A和D2受体双靶点疗法的优势已经得到了越来越多的证实，并且几种药物已经取得了临床进展，但必须指出的是，这些药物大多数具有多重药理学性质，除了作用于5-HT1A和D2受体外，还有许多其它受体或转运蛋白靶点。迫切需要仅作用于D2和5-HT1A受体的纯化合物来进一步验证这一疗法，同时，药物设计初期也要考虑安全性问题和体内药代动力学问题。

【专题第5期】5-HT1A受体部分激动剂对抗精神病药的增效作用

 【专题第4期】海马体积增大：5-HT1A激动剂的作用

【专题第3期】5-HT1A受体激活与精神分裂症患者的认知功能

【专题第2期】5-HT1A受体与抗精神病药物

【专题第1期】D2和5-HT1A受体部分激动剂的相互作用与抗精神病药疗效

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