面对新药开发成本的突飞猛涨，研究人员正在寻找开发老药的新用途——甚至那些在前期临床试验中被淘汰的“废药”。
原本用于治疗某种疾病的新药，经再开发后被用于治疗另一种疾病。无论对于制药行业还是医药学术界，这都是一种越来越重要的战略。
最有名的成功案例便是西地那非（sildenafil）。西地那非是1989年开发的，原本是用于治疗心绞痛，现在上市用于治疗勃起功能障碍症。另一个经典案例是齐多夫定（azidothymidine），它作为化疗药时没有取得成功，但在19世纪80年代却获得上市，被用于治疗艾滋病。
现在，研究人员更多的是通过系统性地研究那些候选化合物来发现新用途，而不是像以前那样单凭运气。这部分归因于先进的技术：大数据分析技术可揭示疾病间分子层面的相似性；计算机模型可预测哪些药物可以利用那些相似性；高通量药物筛选系统能快速测试多种药物对不同细胞系的作用。
是否真能降低开发成本？
对于制药行业来说，促使他们开发老药新用途的真正动力是由此带来的经济效益。目前将一种新药投放市场需要用时13～15年，平均花费20亿～30亿美元，并且开发新药的成本还在不断上涨——尽管在过去10年的大部分时间里，每年投入的费用和获得上市批准的新药数量的比值是持平的或有所减少，而根据Eroom定律，每隔9年新药开发的成本就会大幅上升。
大约有3000种药物已经至少在一个国家获得上市，还有数千种止步于临床试验的“废药”。如果将这些药物再开发用于治疗其他疾病，将是一个巨大的未开发的资源。
开发老药还有可能跳过Ⅰ期临床试验，因此老药在后期的临床试验中产生严重副作用的风险很低。因此，相比开发完全新的化合物，开发老药的新用途是削减开发成本。根据一些评估数据，开发老药新用途的平均成本为3000万美元，用时大约6.5年。
实际上，只有一小部分药物有可能被再开发利用。要开发新用途的老药仍需要通过Ⅱ期和Ⅲ期临床试验后，才能被用于治疗新疾病，分别还会有68%和40%的药物在Ⅱ期和Ⅲ期试验中被淘汰。此外，许多药物的开发还要面临经济障碍，如专利保护到期——这可能会阻碍制药公司参与老药的再开发。
尽管如此，现在每个月大约有30篇关于开发老药新用途的文章在《科学》杂志上发表——自2011年起增长了5倍。去年还出版了一个专门研究老药开发的杂志《Drug Repurposing, Rescue and Repositioning》。平均每年有3~4家再开发老药的公司成立。一些评估数据显示，进入药品监管机构上市审批通道的再开发药物的数量正在不断增加，可能会占据每年通过上市审评的药物的30%。
从上市多年的药物做起
最容易被再开发的药物是非专利药物。这些药物已经上市了很多年，它们的安全性问题已经被较为充分地了解。由于它们原来的专利已经过期，因此比较容易获得，开展临床试验的成本也很低。而且，如果对于这些药物有新的规划或者确定它们可以用于新的疾病，那么仍可为这些药物申请专利保护，或要求美国FDA授予其3年市场独占权。因此，对于制药公司来说，它们是具有吸引力的开发目标。
例如Biovista公司，从学术论文、科技专利数据库以及FDA编辑的不良反应事件数据库开始，主动筛选出关于非专利药物的所有已公开的、可用的信息。然后创建了一个细胞信号网络，将已经发现的药物与分子通道、基因以及其他生物学上的相关分子之间联系起来。他们认为，某种药物与某疾病间的共同联系越多，那么该药就越可能被再开发用于治疗新的疾病。
这就是Biovista公司的pirlindole的开发过程。pirlindole是一种非专利的抗抑郁剂，由俄罗斯的制药公司开发，并在俄罗斯上市。Biovista公司发现该药对多发性硬化症可能具有疗效。在小鼠模型上的实验表明，该药能够降低多发性硬化症的进展速度。为测试pirlindole用于治疗多发性硬化症的功效，他们目前正打算开展一个概念验证的临床研究。Biovista公司已经为pirlindole和其他可能具有治疗多发性硬化症的药物申请了专利保护。此外，他们还为1种癫痫症治疗药物和3种癌症治疗药物申请了专利保护。
另一个知识来源是医生在医院获得的临床经验。“有不少上市多年的药物都有接近20种适应症，其中三分之二的适应症是由临床医生在实践过程中开始应用的。”Moshe Rogosnitzky说。Rogosnitzky是首批药物再开发学术中心的中心主任之一，该中心于去年在以色列的爱丽儿大学成立。Rogosnitzky及其团队与13个国家的医生进行系统交流，试着找出药物每一种已报告功效的作用机制，帮助医生获得专利保护，并吸引资金开展进一步临床试验。这个团队将于明年7月开始一种抗心绞痛的非专利药——dipyridamole治疗干眼症的Ⅱ期临床试验。干眼症是骨髓移植手术后的患者的常见并发症，病人具有失明的风险。
失败但不能被忘记
最受欢迎的研究目标则是一系列“废药”。这些药物绝大部分都已经通过了Ⅰ期临床试验，但它们都没有通过Ⅱ期临床试验。
在绝大多数情况下，当制药公司决定放弃研发某种药物时，并不会发布正式公告。而这也成为一种商机。作为一名生物化学家，Hermann Mucke于2000年在维也纳成立了HM制药咨询公司，从那些被放弃开发的药物中寻找机会。这家公司收集了很多资源，寻找那些悄无声息地从研发线上退下来的药物，或者寻找那些已经宣布开展临床试验却从未曾发表过临床研究结果的药物。当发现有再开发利用空间的“废药”时，Mucke团队就会接近拥有这些药物所有权的公司，试着与那些公司达成协议——允许他们进行进一步的试验和开发，共享由此产生的任何效益。他们还建立了一个数据库，收集那些已经获得上市批准但不再生产的药物，以及那些在研发期间被放弃的药物。
由于没有类似的公共资源，英国医学研究理事会（MRC）、美国国立卫生研究院NCATS国家转化科学促进中心（NCATS）与大型制药公司达成了协议，说服制药公司公开那些研发线上已经放弃的药物，并向学术机构提供足够的信息，以便他们弄清楚再开发这些药物是否行得通。
尽管MRC项目的官方目的是为了帮助研究人员了解疾病的生物学特性，但由它资助的许多团队也在做有趣的药物再开发研究。例如，英国曼彻斯特大学的一个医生兼科学家Jacky Smith正在研究一种原本是用来治疗胃返流的药物，他想知道该药是否对慢性咳嗽患者有效。
2013年，NCATS一共资助了9种药物，共投入1270万美元，其中8种药物已经进入Ⅱ期临床试验。包括一种原先用于治疗牛皮癣的药物，现在正在研究该药的戒烟效果如何；一种原本要用于治疗糖尿病的药物，其临床试验失败，但现在该药获得了第二次机会，要研究它对于酒精中毒的疗效；一种计划用于治疗癌症失败的药物，现在正在研究它用于治疗阿尔兹海默症的功效。
只是弥补新药不足！
从长远来看，正如20世纪90年代数字音乐颠覆了大型唱片公司那样，药物的再开发几乎会以同样的方法颠覆大型制药公司的商业模式。如果被开发新用途的老药源源不断地涌进市场，那么很多小型制药公司只需投资数百万美元就可开发药物，这样就会有很多对此感兴趣的新公司崛起，与传统的制药公司竞争市场。
然而，理论上可被再开发的药物，实际上不一定都行得通。比如，药物的某些副作用对于威胁生命的疾病来说是可以接受的，但对于慢性疾病来说是不可接受的。药物再开发标准的商业案例是，只要药物的剂量和给药方式仍然是一样的，那么由于药物的安全性试验已经十拿九稳了，所以其开发成本就会下降。但是，如果治疗新疾病的给药剂量需要显著提高，那么该药就必须再进行Ⅰ期临床试验。如此，老药新用的开发成本就会跟开发新药的成本一样。
那么，老药新用的发展机遇是否真的和支持者预言的一样多呢？
为了预测药物的功效，针对不同的靶位和细胞类型，制药公司需要进行一系列广泛的研究。因此，如果某种药物真的对超出预期的疾病具有显著疗效，那么制药行业的科研人员肯定会抓住不放。
不过，由于很多公司仅仅专注于某个研究，因此对于该领域外的研究，靠他们的内部力量开发老药的新用途并获益是不现实的。比如，他们可能具备神经病学领域的专业技术和市场渗入，但在肿瘤学领域却没有，因此要将药物从一个研究领域转移到另一个领域，他们可能会缺乏相应的策略。
当然，开发老药新用弥补了新药开发的不足，而不是代替新药开发。我们越来越清楚地了解到，基于疾病的复杂性，目前还没有足够的新药治疗所有的疾病。
（文章来源：Nature，Volume 534,Pages314–316）
■编译 廖联明
■编辑 余如瑾
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