溶出方法研究与溶出曲线问题

问题1.肠溶制剂在建立溶出方法时，是否还需要考虑100RPMs时0.01N盐酸（2h）和pH 4.5 介质(2 h)中的溶出情况？对于有较强区分能力的pH6.0介质，需要考察不同转速50RPMs和100RPMs自研药物和原研的溶出情况吗？如果需要，那是否还需要针对不同转速和不同pH介质组合进行研究？综上，请问对于肠溶制剂应该怎样去合理的对溶出方法进行研究？该研究多少情况呢？

答：如果你只是开发一个QC方法，你不需要做太多。考虑一下仪器和转速就可以了，介质使用USP建议，2小时0.1 N HCl 和45-60分钟pH 6;8 buffer就可以了。很多药监局会要求你提供pH 4.5 或其他pH (如3，4 等)， 但这多是一次性要求，不影响你的QC方，目的多半是要了解你的肠衣聚合物开始溶解的门槛， 以防药物过早释放。

如果是研发方法，对于缓冲相，与一般的普通制剂方法的开发没有本质区别， 关键的是介质的pH， pH 5.5 -6.0都可以尝试。我的个人经验时，如果原研药在某pH介质中迅速溶出，肠衣溶解，药物迅速放出，仿制药在该介质中也应迅速释放。但因肠衣的厚度和类型不同，常有溶解早几分钟或晚几分钟而导致的f2 小于５０并不重要。　

问题2.韩博士提到对溶出试验方法是否有区分力（韩博士译为“评判力”）要进行判定，可以采用不同粒径的API制剂、不同粘合剂用量等制成制剂的方式进行考察，个人觉得这个应该是在基本确定自制制剂处方工艺的前提下才可能进行。但如果是对参比制剂进行剖析时，自制制剂尚未进行开发，无法按照上述方式来评判溶出试验方法的区分力，按照目前我们基于经验判断的“在60-120min内达到连续两点溶出度85%以上且差值在5%以内的试验条件具有区分力”的判定方式是否合理？是否有更好的判定方法？

答：很对。好像鸡生蛋，蛋生鸡的问题。我们在早期研发时我们的重点是生物预见性/相关性。当仿制药的配方基本确定时，我们考虑区分力。我们希望一个方法既有相关性又有区分力。有很多时候不一定。比如，方法可以区分不同的颗粒度大小。可是我用大颗粒制剂和小颗粒都通过了等效性测试。方法不定有相关性。 个人经验，个人判断很重要。

问题3.目前我们有个品种，在酸性介质中不稳定，原研公司给出的溶出介质为pH4.0，查询说明书要求饭后服用（饭后胃内pH在3-5之间）；暂无BCS分类的报道，查询其溶解性，在生理pH范围内均是高溶解性（但具有pH依赖，pKa为7.7，随着pH升高溶解度显著降低），其渗透性无具体数据，查询其体内PK， 生物利用度在80%左右，但低于85%，LOG P在pH6.0以下均低于1.72，说明其应为在pH6.0以下应为低渗透性，而在pH6.0以上的LOG P均高于1.72，说明其可属于高渗透性药物，同时原研公司非临床及临床PK试验结论均描述其渗透性良好。故通过对其溶解性和渗透性文献资料的分析，可归属为BCSI或 III类药物；而该药物的主要吸收部位为小肠，小肠段肠液的pH应为弱碱性，按照这个规律及该药物pKa数据和PK结论，更应该归属为BCSI类药物。通过这些数据及文献分析，该药物在胃内的溶出应是其体内吸收的限速因素（该药物制剂在pH4.0介质中在桨法50rpm下15min内的溶出度可达到90%左右），那么在进行处方工艺筛选及溶出度质量标准制定时是否仅需对比pH4.0中的溶出曲线相似性而不必比较其它pH介质中的溶出曲线相似性？

答：对于这个药，仿制药的目标是非常快溶出（> 85% in 15 mins）. 但如果是我，我还会尝试低pH介质的。如果在酸性下不稳定，是不是仿制药的配方会导致更多的药物降解而影响等效性。即使降价产物是活性代谢物，目药的等效性仍然是要求的。　

问题4.就是现在原研还有自制都要做12个单位了可是我现在没有12杯的溶出仪可以拿六杯的溶出仪做两次的数据当做n为12的数据么被认可吗？

答：我也没见过有12杯的溶出仪。我们都是做两组。 同一仪器，不同仪器均可，只要是验证过的就行。

问题5.请问韩博士，f2计算时大于85%的点取一个，是以原研制剂和仿制药释放慢的那个产品大于85%的点取一个吗？

答：当两个都大于85%的时候。

问题6.韩博士：1.要求参比与仿制制剂溶出条件应完全一致，如果两者对比测定的时间间隔几个月，不是同一时间段测定，会认为测定条件一致吗？2.参比制剂15min溶出度达到86%，大于85%，仿制药15min溶出达到92%以上，都符合快速溶出标准，像这种情况可以确定最终处方，直接判断两者溶出相似吗

答：1. 可以比较不同测试时间。测试条件指的是仪器，转速，介质，体积等条件，不是测试时间。

2. 就曲线比较而言，两溶出曲线相似， 无需计算f2。 但能不能确定最终处方要根据很多方面，是就一个pH 还是生理pH 范围，通透性如何等等。相似不等于等效。   

问题7.韩老师 仪器3条件下确定的处方，为什么在开发普通溶出方法时还进行调整？

答：你是指案例分析吗? 没有专门调整，不同量的聚合物可以从早期的试验批寻找（根据它在仪器３的结果）。生产变量可以从工艺优化中寻找。　

问题8.测定饱和溶解性，是不是不能超声啊；测定不同浓度sds中的溶解度时，是不是选取的四个介质都要测啊？长期稳定性及加速试验测定参比制剂溶出曲线还有测定自制制剂批件和批内的溶出曲线是只测QC介质还是4个都测。

答：提供需要使用超声的证明就可以；不需要，尤其对于中性药物，溶解度不受pH影响，不同浓度在水中的溶解度就够了。如果USP或FDA或开发的QC的方法介质是SDS在某缓冲液中，你可以测一下在该介质的溶解度。　

对于稳定性测试，只测QC介质。所有的稳定性条件（长期，中期和加速），所有包装类型，所有的递交的批号都要测。这是稳定性测试要求。

问题9.韩博士，你们在做仿制药研发过程中，有没有应用反向工程，反向工程具体做哪些工作，在开发品种过程中会考虑将具体辅料开发出一种针对性的方法进行测定吗

答：有做。第四节课会涉及到一些。Luke提到，其他的培训课也会讲到。

问题10.请问韩博士目前最新的生物等效性判别标准，只需要Cmax和AUC一样，还是需要Cmax、AUC和Tmax三者一样才能叫做BE一致，谢谢！

答：目前BE对Tmax没有要求，但tmax的结果需要上报。

问题11.请问韩博士：研发阶段的溶出方法与QC方法不一致，如何说服当局我们的QC方法的是合理的？

答：好问题。药监局总是喜欢研发阶段的方法，他们认为这是生物预见性方法。我多次遇到同样的问题。我的策略是，根据行业指南，ＩＣＨ等，QC溶出测试的目的是确保在商业生产时批间质量的一致性。方法应该是简单，易操作，可验证，可transfer，对工艺变量和其他配方变化具有区分能力的方法。我们的QC方法具有这些特点，我们的质量标准是很高的，溶出条件是温和的，所以是个好方法。研发阶段的方法停留在研发实验室里，目的是用于早期配方的开发，过程复杂，人为因素大（举例），他不服务与质量控制。　

问题12. 韩博士，药物饱和溶解度测定具体该怎么操作呢，有的时候，我们会发现化合物溶解性很小，按溶解性值不满足漏曹条件，但是片剂能溶出完全

答：饱和溶解度的方法可见FDA生物豁免行业指南。好像CFDA的生物豁免行业指南中也讲到.漏槽条件满足（剂量／饱和溶解度）体积的三倍到五倍。但有时两倍时，完全溶出也是可能的。如果你需用此体积，没有问题。但如果你是指药的溶解度很低（比如，0.01 mg/mL）,根据溶解度的计算，15 mg 剂量的药物在900ml 饱和，理论上最大溶出度是～60％，可你得到完全溶出，没有析出。那你要调查你的分析方法，过滤方法和操作过程或溶解度测试的准确性了。

问题13.韩飞雪 如果500毫升，或900毫升都满足漏槽条件5倍，是否先考虑小体积条件？

答：是的。最好两个体积都试试。５００mL 的水动力和９００　mL  的不一样，有可能对某些药剂数据的一致性有些影响。

问题14. 韩飞雪 如何确定溶出度方法区分性合理，而不会区分过度？

答：好问题。有可能的。你可以利用它来放松你的质量标准，或设计空间。有时候溶出度方法的区分力是比较难掌握的，是不时区分过渡，没有一个成功的临床，也很难判断。　

问题15.韩博士你好。我们遇到一个药物，BCS2，规格10mg,溶解度非常低，在加表面活性剂时发现，加入0.2%SLS，15min全部溶出，加入0.18%SLS,几乎低于药物溶解度，药物无法溶出。这时应该怎么办？

答：我觉得药物不应对SDS的浓度这么敏感。你测一下药物在不同SDS下的溶解度。在做溶出时注意观察，在不同SDS浓度时，药片是否崩解。究竟是药物对SDS敏感，还是配方对SDS敏感。

我仍然觉得0.02％SDS的差别不该导致这么大的差别，你应从多方面包括实验本身找原因。

问题16.韩博士，在瑞士上市的药品，美国没有上市，在FDA怎么查溶出度方法呢，谢谢

答：FDA只发表在美国上市的药的溶出方法。EMA网站上有时会有评审人总结scientific discussion。你可以试试，有时会提到原研药使用的方法。

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