百世传媒（Best Media)在举办仿制药的研发及其质量一致性评价的培训中，培训人员与主讲嘉宾（马小波，韩飞雪博士）互动反响强烈。我们会将互动问答内容依次整理到“医药领袖”微信平台，欢迎大家点击右上方关注交流！同时我们会在微信下方发布近期将会举办的培训，想了解具体培训信息的朋友可以点击最下方阅读全文！
、原研在FDA溶出度数据库收载的是0.1N HCl0.1%SLS，我们进行了pH4.5 0.1%SLS，pH6.8 0.1%SLS和0.1%SLS水溶液中的溶出曲线评价，结果发现，除了0.1%SLS水溶液中原研溶出比较缓慢，在45min才达到85%溶出外；其他三个介质溶出行为一致，在20min即可达到了85%溶出；而本品也不是pH依赖型药物，这种情况下我们是选择0.1N HCl 0.1%SLS还是0.1%SLS水溶液作为溶出曲线评价介质？
答：很难讲。无论是研发还是QC方法，我们都是在给自己的产品开发方法，不是给原研药。你需要同时用不同的介质（比如不同的SDS浓度或pH）来测试你的防制药（早期的实验批也好）。通过不断尝试，才能找到合适的方法。
、请教一下PhEq_bootstrap64软件如何使用？
答：请先下载软件，然后读documentation，如果不明白再提问。软件比较简单。你需要先把数据改成txt 文件，然后input 被测药（test）和参比药（reference）数据。
、有一个产品是缓释胶囊，原研采用的是巴西棕榈蜡、十八烷醇蜡质骨架材料；自研产品采用的是聚丙烯酸树脂L100骨架材料；两种骨架材料差异较大；体外释放方法为在pH1.2溶出介质中释放1h后，在pH6.8磷酸缓冲盐溶液中分别于2h和4h取样考察，结果显示原研和自制产品体外释放行为不相似，这样的体外释放方法如何优化？
答：请参考课上的第二个缓释药剂的案例分析。 充分了解原研药的释放机理，如果原研药的曲线是0级和一级释放，防制药的曲线应尽量相似。 当机理不同时，曲线相似有时可遇不可求， 你需要抓住重点（QTPP, CQA）。
、在第一次课中您提到了刻痕片半片溶出度的测定，请问是如何具体实施的？将半片投入溶出杯中计算溶出度从而和整片进行比较？还是将掰开的两个半片一块投入到溶出杯中与整片溶出进行比较？
答：用手或split， 掰开药片，每个vessel 放半片药，溶出度按一半的剂量算。比如药片的剂量是10mg, 半片药的溶出度计算就同于5mg 药片。 曲线比较是5 mg （半片）vs 10 mg （整片）
、我们这边目前有一个分散片的一致性评价项目，目前只能从欧洲市场购买到原研1.0g规格的参比制剂，在200ml水中崩解观察发现可在1min内快速崩解为粉末，30min溶出超过85%，而我公司产品目前只有0.5g，,025g和0.125g三个规格的，如果后续需进行处方调整，如何通过溶出指导不同规格处方调整？可否用（1.0g，1片）VS（0.5g，2片）/（0.25g，4片）/（0.125g，8片）进行溶出度测试？不同规格单片溶出情况如何进行条件选择（相同溶出条件，小规格和大规格溶出必存在差异）？
答：如果最高剂量满足漏槽条件，低剂量的药不应该与高剂量的药溶出有较大差异。 尤其是最高1g剂量都可以达到85% in 30分钟。
我可能没有完全明白你的问题，也太了解CFDA的规定。我的理解是，如果后期改整，你应该比较防制药同剂量改整前与改整后(与原研药没关系。 如果你用你的0.5mg 做临床，你要做2x0.5 mg vs 1 g 原研药 的生物等效性测试。生物等效剂量是1g. 因此，你需要比较2x0.5 mg vs 1 g 原研药； 仿制药0.5g vs 2x0.5 mg,0.25 g vs 2x0.5 mg 和0.125 g vs 2x0.5 g. 所有的仿制药的低剂量都应与仿制药的等效剂量比较才可以得到低剂量的生物豁免。
、格列美脲片（原料药难容，pH依赖性很强，Pa=6.2 BCS 2类，选择的是pH6.8、pH7.2、pH7.8的溶出介质）：原研1mg为参比制剂，大规格2mg，4mg做的生物等效。自研1mg和原研1mg体外溶出曲线一致，自研2mg和原研2mg体外溶出曲线一致。原研小规格1mg片重和2mg片重一样，自研1mg处方等比扩大得2mg规格。体外曲线1mg和2mg不一致，BE用1mg做，怎样争取2mgBE豁免？pH6.8条件下，900ml溶出介质，小规格远远达不到漏槽条件，2mg规格更是，他们在此溶出介质中的溶出主要由溶解度来决定，这样的情况下是不是就没必要研究此条件的溶出？规格1mg，pH1.2-pH4.0溶出介质中溶解度为 ×10-6mg/ml 数量级，漏槽条件远远达不到，溶出度也就最多5%，酸性条件下是不是就没必要研究了？pH6.8溶解度为1.0×10-3mg/ml，也达不到漏槽条件，做的溶出曲线表现的原料的溶解曲线，小于pH6.8的溶出条件是不是没必要研究？
答：我没有完全看懂你的问题。你不是要2mg 和4mg做的生物等效吗？为什么有要做2mg 的豁免？
达不到漏槽条件也应该做pH 1.2, pH 4.5 andpH 6.8. 有两种方法，有的药监局允许加一定的表面活性剂，有的药监局允许使用多药片，必如，两个1mg 的药片与一个2mg的药片比较。
、请问如何测定pKa值？介绍一下参考文献也可。
答：一般的无机化学或分析化学教材应有详细介绍。滴定法较常用。pKa 计算的原理是，当离解态的酸[A-]=未离解态的酸时，pH = pKa.
、在今天培训的课件第二个案例中，最后选择的具有区分力的pH值为6.8，而该API的pKa是6.5，与您前面介绍的溶出介质应尽量避免选择pKa是否相违背？
答：很好。但是我们加了表面活性剂。 这个药的特点是溶解度在如何生理pH 条件下都很低。 药物的溶出注要是表面活性剂难度控制而不是pH. 我指不要选择太接近pKa是指 溶解度在pKa 附近有巨大变化时（溶解度vs pH 曲线很陡）, 如上图。
、对于肠溶制剂的溶出介质选择，除了酸性、pH值6.8和6.0，肠道的生理pH值可能到5.2，那么我们是否还有必要考察pH值为5.5之类的介质？目前我们有个肠溶制剂，在pH值6.8和6.0的介质下，自制制剂与原研制剂溶出曲线拟合度较好，但在pH值为5.5的情况下，原研制剂溶出明显，但自研制剂溶出不完全，拟合度不好。请问，pH值为5.5的介质是否有意义？这种情况下，BE试验是否会存在风险？
答： pH 5.5 不一定比其他pH更重要。 我们要了解原料药，了解不相似的原因（药芯溶出度不同还是肠衣聚合物pH 溶解度不同），然后了解药物的PK, 最后判断此pH 是不是关键pH. 当然BE存在风险的， 及时在所有pH下都相似。溶出度不是衡量风险的唯一标准。
、有一个混悬液，原研Usp采用的是浆法25转，选择这么低转速的目的是什么，我们需要从哪些方面考虑这个问题？
答：混悬液是suspension? 固体药剂的溶解包括药物必须从固体制剂中释放出来才能溶解。对于混悬液，药物已经是在液体中了，无需制剂的崩解来释放药物，所以它的溶出一般使用较低的转速。但药物本身仍然可能是低溶解度的。我们仍然需要考虑漏槽条件，呈锥现象， 可重复性和RSD。 如果25rpm不能提供好的曲线，例如，RSD过大，缺少重复性， 你可以提高转速，并提供证据证明。
目前Best Media 正在进行以下培训
仿制药研发中配方开发和生物等效性预测的依据
主讲专家如下：
韩飞雪博士，研发部的科技带头人，Apotex Inc.
马小波博士，首席科学家，Apotex Inc.
2016 年10 月25日开课
主讲专家：Dr.Danny Chou，创始人和总裁，Compassion BioSolution，前Gilead Science高级科学家
2016 年11月16日开课
主讲专家：何晓蓉博士，制剂材料分析部门总监，勃林殷格翰药业
2016 年11月18日开课
详情联系：
联系人：Luke Xia
电话：+86 21 60538962
邮箱：luke.xia@bestmediaworld.com
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