生物等效性试验相关问题

马博士，您好！听完您关于“仿制药的研发及其质量一致性评价”第5讲后，本单位同事共提出如下问题，期待得到您的解答。非常感谢。 

问题1：什么情况下参比和试验制剂消除速度常数不同。今天ivivc的例子不也是说药物的消除速率常数不变吗？ 

答：药物的消除速率是指药物的活性成分在体内通过代谢进行消除的反应速率。大多数药物的消除速率是一级反应，其公式为：消除速度=k[药物活性成分浓度]。K是速度常数，不随浓度变化。只有反应温度发生变化时k才变化。参比和试验制剂药物具有相同的活性成分，在相同反应条件下，其消除速度常数相同。 

问题2：生物利用度的研究方法中有“药理效应法”，请问采用“药理效应法”评估的前提是无法采用“血药浓度法”以及“尿药浓度法”评估么，还是一般另有评价意义？另外，“药理效应法”的评价指标一般是什么？

答：如果采用血药法与尿药法对药物的吸收程度与速度无法评价，而药物的效应与药物体内存留量有定量相关关系，且能较容易地进行定量测定时，可以通过药理效应测定结果进行药动学研究和药物制剂生物等效性评价，此方法称药理效应法。药理效应法的一般步骤是：测定剂量效应曲线；测定时间-效应曲线；通过上述两条曲线转换出剂量-时间曲线；通过剂量-时间曲线进行药物制剂生物等效性评价。“药理效应法”的评价指标就是通过比较受试制剂和参比制剂的生物药物量判断其生物等效性。 

问题3：标准曲线的线性范围应包含未知样品浓度水平，但如果建立好标曲后，部分样品浓度落在标曲线性范围之外，可否通过采用相同介质稀释或浓缩样品至合适浓度来检测？

答：不行。必须重新建立能涵盖所有样品浓度线性范围的标准曲线并验证后才能检测。

问题4：我们有一个品种，原研日本卫材的糖衣，在日本卫材无薄膜衣，国内卫材有糖衣及薄膜衣规格。我们现在想增加薄膜衣的规格，请问，参比制剂选择日本卫材糖衣、国内卫材糖衣还是国内卫材薄膜衣呢？ 

答：取决于国内卫材糖衣及薄膜衣规格是否原研。如是，则可以选择国内卫材薄膜衣作参比制剂。否则，无参比制剂不能增加薄膜衣的规格。

问题五：上次课讲到关于Bb（BCSⅣ pH依赖型化合物），“三条溶出曲线对上，一条快于或慢于RLD”溶解度。我有一个品种就是这样情况，Ph1.2/4.0/6.8三条溶出曲线能对上，水介质低于RLD。如果水介质与参比制剂对上，那其他三条溶出曲线均高于参比制剂，四种介质不能与参比制剂同时对上。这种情况我应该如何选择处方，只要选择最具区分力（溶出最低）的那种介质能与参比对上就可以了吗，不需要管其他三种介质吗？您上次课提到“需在多种ph介质中进行考察，必要是细分到0.5”是什么意思？如果找到关键介质是否只需要在该pH条件下进行溶出曲线检测，与参比制剂一致便可以不需要管其他介质吗？ 

答：如果水介质与参比制剂对上，那其他三条溶出曲线均高于参比制剂，四种介质不能与参比制剂同时对上，说明自制品和参比制剂溶出表现差别较大，需要重新研究配方，再与参比制剂比较。“需在多种ph介质中进行考察，必要是细分到0.5”， 是指介质的pH可以细调至上下0.5pH单位。除非在某种介质中不稳定，一般情况要求多条溶出曲线一致。

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