干货必读 | 吴一龙：对肿瘤治疗未来发展4个关键问题的思考

本文编辑自吴一龙教授在2016年罗氏肿瘤论坛上的讲话

大家好，接到这个演讲题目（肿瘤治疗的未来），我觉得非常难，因为我是一个临床医生，在某种意义上沾了一点科学家的边，但是让我来做科学算命非常难。所以我只能就我的了解，谈谈我对未来肿瘤治疗的一些思考和想法。

1如何理解和应对癌症异质性的时空两维变化？

从历史发展上看，人类对癌症的转移提出了三个学说。

1. Hastead假说（1889－1928年）

这个假说认为，肿瘤的转移是一个逐步的过程，从原发肿瘤直接侵犯到淋巴管，然后再进入血管。在这个理念的指导下，整体的治疗策略实际上就是局部根除性治疗。

2. 系统性假说（1956－1980年）

这一学说认为，癌症不是一个局部的疾病，而是一个系统性的疾病，可以跨越式地转移，很多很小的肿瘤只是全身肿瘤的一个表现。在这种理论的影响下，肿瘤治疗策略是系统性治疗。

3. 光谱学说（1994－2012年）

这一学说认为，就像光谱一样，每一肿瘤类似于由不同的光谱组成。在这个假说指导下，1994年第一次提出恶性肿瘤实体瘤可以出现寡转移（Oligometastatic），就是某一种类型的癌细胞跑得快。

到2012年，我们广东省肺癌研究所提出异质性混合疗效的概念，并获得业界的公认。当我们用一种方法来治疗肿瘤的时候，可能出现有的病灶是有反应的，有的病灶是没有反应的，这种混合反应就让我们考虑到，治疗可能需要全身加局部治疗的联合。

肿瘤是非常复杂的，异质性包括时间上的异质性，也包括空间上的异质性。所谓空间的异质性，就是在同一时间点上，不同部位肿瘤的遗传信息是不一样的。随着肿瘤不断演化，它的空间会出现越来越大的变化，因此我们提出一些概念，比如个体间的异质性、瘤灶间的异质性、转移病灶之间的异质性。这些异质性对于治疗产生了非常大的挑战。

这就是最近几年非常热的一个学说，我们称之为“树枝和树干”的学说。在这一学说里，

刚开始肿瘤是一个细胞发展的，这是树干；到了一定的结果它就分枝开来变成树枝、树叶。分杈得越大，分子异质性就越强，肿瘤就相对更容易复发、转移。

2是否存在、能否区分惰性癌和侵袭性癌？

很多人见癌色变，但其实癌症里面有一种类型叫做惰性癌（indolent cancer）。这种类型长得非常慢，没有什么症状。

以肺癌为例。如果肿瘤的倍增时间少于400天，属于快速增长；如果达到400到599天，属于缓慢增长；如果超过600天，就可定义为惰性肺癌了。

因此我们今天提出另外一个学说：

肿瘤有几大类型：一种是终生永远不发展的；一种是发展非常缓慢的，等到这个病人死于其它原因，这个肿瘤还没有起多大的作用；还有一种是到了一定时间会变成侵袭性的，发展非常快。

以前列腺癌为例。前列腺癌可以分为两种，其中：原发肿瘤是良性和惰性的（benign and indolent），对这种肿瘤的治疗如若过分干预，可能会导致新的问题；但另外一种前列腺癌，一开始就会扩展得非常厉害。

在未来的肿瘤治疗中，如何把发展非常缓慢的肿瘤排除在外，不要太多的干预，是一个非常重要的问题。能不能找到方法把发展快与发展慢的肿瘤区别出来，然后在适当的时机给予干预，是未来的一个重要方向。

3如何打破耐药再耐药的无穷循环？

耐药就是基因的突变，而由于肿瘤异质性导致的耐药模式，使药物研发越来越困难。

有的肿瘤，如肺癌，现在的耐药机制已经精准到知道了某一个基因的突变，通过靶向药物的针对性治疗，效果非常明显。但是耐药机制非常复杂，每一种基因的突变，有时候对这个药敏感，有时候对那个药敏感，有时候对两个药都是耐药，有时候对第二代药物又是敏感或者耐药。

所以未来的肿瘤治疗，必须在治疗过程中不断通过活检来选择治疗策略，以打破基因不断突变带来的耐药难题。

微环境可能是未来的一个突破口。微环境包括三大块：免疫细胞、血管生成、器官的特异性。但是我们今天对于所有的微环境治疗都找不到一个非常好的生物标志物，我们不知道哪一些人群适合这样一个治疗，所以这个机制仍然是非常复杂的。

最近一两年还有另外一些非常令人激动的发现。我们发现某一些肿瘤细胞特别喜欢转移到某一个器官上，过去我们有土壤和种子的学说，而今天通过基因学分析我们已经知道了，当某一个肿瘤细胞携带特定的基因时，它通过外面的作用可以跑到特定的器官去。

所以未来的治疗不能像现在做普适性的治疗，而可能需要针对这种特别容易转移的部位进行一个阻断的作用。所以器官转移的阻断，可能导致我们未来肿瘤治疗的一些改变。

4如何破解精准治疗中太多精准、太少治疗的难题？

大家都知道，精准医学是未来肿瘤治疗的方向。现在基因检测非常热门，我们对基因组学的认识已经很进步了，不同肿瘤可能有不同的突变基因，而同一种肿瘤，也可能涉及不同的基因。

例如《Nature》最近发表的一篇论文，通过基因测序的方法，把胰腺癌分成了四个类型，包括带有鳞状细胞成分的、带有祖细胞成分的、免疫原性的、外分泌型的。沿着这个思路下去，将来对胰腺癌的治疗就出现了一种新的完全不同的概念，我们不能把它看成一个疾病来治疗。所以未来我们可能会改变思路，对疾病重新定义、重新分类，同时更加精准地进行治疗。

但在实际临床中我们看到，很多治疗靶点的基因，在疾病中的突变率并不高，甚至很多我们大家都认为非常重要的靶点的基因，突变率甚至低于1%。这就使我们面临一个非常大的问题：precision medicine, too much precision, not enough medicine（精准医学，过于精准，而药物不够）。

我们能够发现很多导致1%疾病的基因异常，但是很难去研发出某一个药物专门针对这1%的疾病。药物研发非常困难，需要非常长的时间。所以未来的一个关键就是如何来发展新的临床试验，促进临床肿瘤学往前发展。比如我们能不能通过基因测序，发现不同的癌症疾病里面的共同突变基因。如果我们把思路扩展到这里，我们就发现未来的路子可能就比较宽了。

比如这个基因突变在肺癌是1%，在乳腺癌也是1%，在前列腺癌也是1%，那么加起来它就不是1%了，它可能就是一个比较大的数字了。所以我们说三国分久必合、合久必分，下一步，我们可能还要从大肿瘤的概念来更加系统地看待精准治疗，才可能真正做到既有精准，又有治疗。

最后我来总结一下，对于肿瘤时空的异质性，我们未来要考虑到现有的特别针对性的药物跟传统药物的联合，把局部治疗、系统治疗联合到一起。如果碰到惰性癌的话，请大家注意不要太过积极地干预，你的干预帮不了忙，我们只要看看就OK了，关键是我们如何知道它是惰性癌。关于耐药，我们已经非常清楚，“根据我的经验来判断”的时代已经过去了，我们必须通过不断活检来发现新的耐药机制。

把肿瘤微环境、免疫治疗、器官特异性，跟我们的传统治疗融合到一起，我想，这可能是未来肿瘤治疗的一个有效策略。我的演讲到这里，供大家参考，谢谢大家。

（本文为专家个人观点，不代表罗氏立场。）