喜炎平被列为重点监测品种

喜炎平注射液为穿心莲内酯磺化物 ，具有清热解毒 、止咳 、止痢作用 ，用于治疗支气管炎 、扁桃体炎 、细菌性痢疾等 。 随着该药在临床的广泛使用 ，药品不良反应（adverse drug reactions ，ADRs）报告也日益增多 ，并出现严重ADRs 。 国家药品不良反应监测中心先后在第８、２３、４８期枟药品不良反应信息通报枠中提出了喜炎平注射液的相关警示内容 。

为全面评估喜炎平注射液临床使用的安全性 ，上海市宝山区罗店医院与上海市食品药品监督管理局宝山分局合作 ，将喜炎平注射液列入宝山区 ADRs 重点监测品种之一 ，对本区内使用喜炎平注射液的５家两级以上综合性医院采用医院集中监测法开展多中心的药物流行病学调查，对喜炎平注射液上市后的安全性进行再评价 。 现将调查结果报道如下 ，为指导临床合理用药提供参考 。

1 、资料和方法

１．１资料来源

选择上海市宝山区５家二级以上综合性医院（上海市第三人民医院 、上海市宝山区中西医结合医院 、上海市第一人民医院宝山分院 、上海市宝山区罗店医院 、上海市中冶医院）在２０１４年２月至 ２０１５ 年 ９ 月期间使用喜炎平注射液的呼吸科 、小儿科病人 ，包括住院和门诊补液室补液的病人 。剔除依从性差 、无法获得用药监测信息的病人 。

１ ．２ 监测方法

采用医院集中监测法 ，成立课题组 ，制定统一的监测方案 ，确保数据采集的一致性及监测结果的统一性 。 由宝山区药品不良反应监测中心对 ５ 家参研单位的参研人员进行培训 、督导 。 各家参研医院以临床药师为监测主体 ，进行统一培训后 ，每天深入呼吸科 、小儿科病房及门急诊补液室 ，对使用喜炎平注射液的病人进行安全性监测和资料收集 ，整理后上报研究小组 。 如发现 ADRs ，即上报由药学 、临床专家组成的 ADRs 评价小组进行ADRs 关联性的评价 。

１．３ADRs 观察 、分类标准及关联性评价标准

从用药开始密切观察 ３０ min ，观察有无不良事件发生 ，３０ min 后采取医护人员定期检查或由病人主动汇报的方法观察 ，病人出院（或停止治疗）后 ３ d 电话回访 ，停止主动观察 。 ３ d 后仍接受病人的主动汇报 ，并注意鉴别与用药的相关性 ，加以记录 。 出现严重 ADRs 立即上报上海市 ADRs 监测中心 。

参照枟WHO 药品不良反应术语集枠 ，将 ADRs按照累及的系统 、器官分类 。采用国家 ADRs 监测中心制定的 ６级标准（肯定 、很可能 、可能 、可能无

关 、待评价 、无法评价） ，并将其中关联性评价为肯定 、很可能 、可能的病例评定为 ADRs 病例 。

１．４统计学处理

由监测人员分别监测门诊病人和住院病人 ，将调查表格按要求填写和复查 ，定期上报课题组录入计算机 。 采用 Excel ２００３ 软件对观察到的 ADRs 进行分类分析 ，采用 χ２检验对计数资料进行统计分析 。

2 、结果

２．１ 基本情况

共监测１０ ７５９例用过喜炎平注射液的病人 ，１２８ 例发生 ADRs ，发生率为 １.１９％ 。１０ ７５９例病人中 ，７４９１ 例（６９.６％ ）为 １４ 岁以下儿童 ，１００ 例发生 ADRs ，发生率为１.３３％ ；３２６８ 例

（３０.４％ ） 为 成人 ，２８ 例 发 生 ADRs ，发 生 率 为０.８６％ ；儿童 ADRs 的发生率显著高于成人（P ＜０.０５）。 １２８ 例 ADRs 病人均为首次报告 ，其中一般ADRs １２６ 例 ，严重 ADRs ２ 例 ；新的 ADRs ２５ 例 。

１２８ 例 ADRs 病人中 ，男性 ７６ 例（５９.４％ ） ，女性 ５２例（４０.６％ ） ，男女比例 １.５ ∶ １ 。 年龄 ４ 个月 ～ ８２ 岁［（１５.２５ ± ２０.２３）岁］。 １２８ 例发生 ADRs 病人中 ，１４ 岁以下儿童 １００ 例 （占 ７８.１％ ，６ 岁以下占５０％ ） ；１５ ～ ６４ 岁 ２３ 例（占 １７.９７％ ） ；≥ ６５岁 ５ 例（占３.９１％ ）。 １２８ 例发生 ADRs 的病人中有４ 例病人存在药物过敏史（青霉素过敏 ３ 例 、头孢菌素过敏１ 例） ，均无家族过敏史 ，提示非过敏体质病人中也可发生过敏反应 。

１２８ 例 ADRs 病人的原患疾病主要为呼吸系统疾病 ，共 １１４ 例（８９.０６％ ） ；其余 １４ 例的原发疾病为急性胃肠炎 ６ 例（４.６９％ ）、中耳炎 ４ 例（３.１３％ ）、发热 １ 例（０.７８％ ）、其他 ３ 例（２.３４％ ）。 在 １１４ 例呼吸系统疾病病人中 ，上呼吸道感染 ５７ 例 、急性支气管炎 １９ 例 、肺炎 １６ 例 、急性化脓性扁桃体炎 １６ 例 、急性咽喉炎 ４ 例 、鼻炎 ２ 例 。

２.２用药情况

根据说明书 ，喜炎平注射液的用法有两种 。 （１）肌内注射 ：成人 ５０ ～ １００ mg／次 ，２ ～３ 次／d ；小儿酌减或遵医嘱 。 （２）静脉滴注 ：成人２５０ ～ ５００ mg／d ，儿童按 ５ ～ １０ mg／（kg · d） ，最高剂量不超过 ２５０ mg／d ，以 ５％ 葡萄糖注射液或０畅９％ 氯化钠注射液 １００ ～ ２５０ ml 稀释后静脉滴注 ，控制滴速 ３０ ～ ４０ 滴／min ，qd。 发生 ADRs 的 １２８例病人中除 １ 例患儿采用肌内注射的方式给药外 ，其他病人均采用静脉滴注方式给药 。 儿童的给药剂量为 ２５ ～ ２５０ mg／次 ，没有超剂量用药情况 。 成人给药剂量为 １５０ ～ ５００ mg／次 ，存在剂量不足的情况 。 １０ ７５９例病人中 ，使用 ５％ 葡萄糖注射液或０畅９％ 氯化钠注射液做溶媒的人数分别为 ６４５５ 和４３０４ 例 ，发生 ADRs 的人数分别是 ６８ 例（１.０５％ ）和６０ 例（１.３９％ ）。 经 χ２ 检验 P＞ ０.０５ ，说明溶媒的种类对喜炎平注射液的 ADRs 发生率无明显影响 。

１２８ 例 ADRs 报告中 ，单独使用喜炎平注射液的５０ 例（占 ３９.１％ ） ；联合用药 ７８ 例（占 ６０.９％ ） ，其中两药联合应用 ７４ 例（５７.８％ ） ，三药联合应用 ３ 例（２.３％ ） ，四药联合应用 １ 例（０.８％ ）。 共有 ７５ 例次联合使用抗菌药物 ，占联合用药总数的 ９６.２％ ，包括头孢西丁钠 ３３ 例次（４４.０％ ）、头孢呋辛钠 １２ 例次（１６.０％ ）、注射用阿奇霉素 ７ 例次（９.３％ ）、注射用头孢替安 ７ 例次（９.３％ ）、头孢唑肟钠 ５ 例次（６.７％ ）、美洛西林钠 ２ 例次 （２.７％ ）、阿洛西林钠 ２ 例次（２.７％ ）、克林霉素注射液 ２ 例次（２.７％ ）、左氧氟沙星注 射 液 ２ 例 次 （２.７％ ）、头 孢 曲 松 钠 １ 例 次（１.３％ ）。 ２ 例严重 ADRs 报告中 １ 例为单独使用喜炎平注射液 ，１ 例是与阿奇霉素联合用药 。 除 ７５ 例与抗菌药物联合应用外 ，其余 ３ 例分别与氨溴索注射液 、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（米乐松）联合应用 。

２.３ADRs 发生时间 、主要临床表现及关联性评价

ADRs发生时间最短的为用药后 １ min ，最长的为用药后第 ３ 天 。 １１２ 例（占 ８９.８％ ） 发生在首次用药后 ２４ h 内 ，其中 ４９ 例（占 ３８.７％ ） ADRs 发生在开始输液 ３０ min 内 。 有 ４ 例病人第一次使用喜炎平注射液时无任何不适 ，但在第二次输液开始３０ min ～ ２ h 出现 ADRs 。

喜炎平注射液所致 ADRs 累及机体多个系统 ，排名前 ３ 位的分别为皮肤及其附件 、消化系统和全身性不良反应 。 临床主要表现为皮疹 、瘙痒 、腹痛 、

腹泻 、恶心 、呕吐等 ，见表 １ 。 １ 例严重 ADRs 病人表现为头晕 、手脚发麻 、意识逐渐丧失 、血压下降等过敏性休克的症状 。 另 １ 例严重 ADRs 病人表现为皮肤瘙痒 、畏寒 、全身发抖 、血压升高 、心动过速 。１２８例 ADRs 病人中 ，表现为 １ 种症状的有 ８６ 人（６７.２％ ） ；表现为 ２ 种症状的有 ３８ 人（２９.７％ ） ；表现为 ３ 种症状的有 ４ 人（３.１％ ）。

根据 ADRs 关联性评价标准 ，１２８ 例 ADRs 报告中 ，４６ 例（３５.９％ ）无重复用药史 ，或虽有合并用药 ，但基本可排除合并用药导致 ADRs 发生的可能性判为“很可能” ；８２ 例（６４.１％ ）由于引发 ADRs 的药品不止一种 ，或原患疾病病情进展因素不能排除 ，判定为“可能” 。

２.４ADRs 处理与转归

１０２ 例病人发生 ADRs后 ，经立即停药（无需对症处理）即可好转或痊愈 。

另 ２６ 例需要抗过敏治疗 ，如静脉滴注或推注地塞米松注射液 ，儿童５mg ，成人１０ mg ；皮下注射肾上腺素注射液 ０．２５ mg ；肌内注射异丙嗪注射液 ２５ mg ；口服氯苯那敏片４mg 、氯雷他定片１０mg 等 。发生严重 ADRs 者给予吸氧 、肾上腺素等治疗后均已痊愈 ，无后遗症及死亡病例 。

3 、讨论

３．１喜炎平注射液的安全性

本研究采用医院集中监测法 ，监测到喜炎平注射液 ADRs 的发生率为１ ．１９％ ，低于郑加嘉等报道的 ２ ．１１％。 是否与本区成人使用喜炎平注射剂用药剂量偏低有关 ，有待于做进一步的研究 。 发生的 １２８ 例 ADRs 中 ，一般ADRs １２６ 例 ，严重 ADRs ２ 例 ，新的 ADRs ２５ 例 ，无后遗症及死亡病例 。 新的 ADRs 主要表现为恶心 、呕吐 、厌食 、剧烈咳嗽 、全身麻木 、眼睑水肿 、结膜充血 、静脉炎 、过敏性休克等症状 。 建议生产厂家重

视中药注射剂上市后的再评价工作 ，及时修订药品说明书 ，为临床合理用药提供参考 。

３.２年龄 、合并用药与 ADRs 发生率

本研究观察到儿童 ADRs 发生率显著高于成人 ，可能与儿童肝肾功能尚未发育成熟 ，代谢与成人有一定差异 ，可能导致药物半衰期延长和体内蓄积 ，建议儿童在使用喜炎平过程中应加强监护 。

１２８ 例 ADRs 中 ，高达 ９６．１５％ 是与抗菌药物联合应用的 。 虽然与抗菌药物输注时采取先后顺序使用 ，不是同瓶配伍使用 ，但合并用药 ADRs 的发生率仍明显高于喜炎平注射液单独用药 。 因此要严格按照说明书要求 ，当与其他静脉用药联合使用时 ，在换药时要冲洗输液管 。

３．３ADRs 发生时间

本监测显示 ３８．７％ 病人ADRs 发生在静脉滴注喜炎平注射液 ３０ min 内 ，因此 ，提醒临床要严格按照药品说明书 ，用药过程中应密切观察用药反应 ，特别是开始 ３０ min ，一旦发现异常 ，应立即停药 ，采用积极救治措施 ，救治病人 。 值得重视的是有 ４ 例 ADRs 病人首次用药时无不适 ，而再次使用时出现了 ADRs 。 根据 ADRs 分类 ，此类ADRs 称之为 B 型反应 。 可能是喜炎平或其体内的代谢产物作为抗原 ，与机体特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞而造成组织损伤或生理紊乱 。 该反应与药品本身的药理作用无关 ，与剂量无线性关系 ，反应性质各不相同 ，不易预测 ，一般不发生于首次用药 。 初次接触时需要诱导期 ，停止给药反应消失 。 临床用药时应注意观察再次给药时引起的 ADRs 。

周学东，曲虹倡，陆逸雁，夏云，曹姗，范蓓蓓

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