溶出测试应用中技术难题解决实例

问题一、关于溶出转速选择的问题：   

一致性评价的品种Chp和USP质量标准均采用水为介质，桨法，75转/分钟。在对原研制剂进行剖析时，首先选择50转/分钟的转速，结果取样时间至180分钟时溶出大于85%小于90%，各取样时间点溶出度的RSD有的批号符合规定（第1个时间点的RSD<20%，其他点的RSD<10%），有的批号不符合规定，因此提高转速至75转/分钟，结果取样至45分钟时溶出100%，但各取样时间点溶出度的RSD在不同介质中仍然有的批号合格，有的批号不合格。请问：

1、采用50转的转速时，取样时间有必要使溶出达到100%或延长至6小时吗（指导原则推荐取样时间不超过6小时）？

2、采用75转的转速原研制剂RSD不合格，自研制剂也不合格，是不是说明75转的转速不合理？应该如何选择转速？

3、如果50转在溶出过程中杯底始终有成堆现象，是否可以成为提高转速的理由？

答：

1. 我个人认为不需要取样时间延长至6小时或溶出的达到100%。此药剂显然是一个普通速溶药剂。如此长的时间已经使测试失去了本身的意义。既然Chp和USP都推荐75转，一定是因为50转不合适。不合适的原因需要了解，药物溶解度？coning还是配方本身导致崩解时间过长？根据你的描述，更像成椎。

2. 在Q时间点，如果RSD不差，不能说明75rpm 不合适。 早期时间点RSD大一点是可以接受的。

3. 成椎现象是非常好的理由可以提高转速到75转，也可以使用PEAK vessel 50转。 这更说明在50转单纯地延长时间没有意义。

问题二、关于溶解度测定的问题：

一致性评价中要求做原料药在不同PH介质中的溶解度，请问：溶解度的测定方法必须用摇瓶法还是可以用其他方法比如搅拌或超声等方法？如果药物在一种介质中的溶液稳定性结果显示含量8小时内下降了5%，溶解度测定结果3小时内溶液浓度的RSD小于1.0%。请问溶解度测定时间还需要做够10小时以上吗？

答：FDA和欧洲药监都指出，除摇瓶法以外的方法也可以使用，但要提供理由和依据。对于稳定的pH 范围，测试时间达到平衡就行。为了保守和时间合理安排，我们一般做过夜，第二天可以测试。对于不稳定的pH, 药物也必须先溶解才能降解。你也可以记录为溶解度不小于xxxx， 并解释由于稳定性问题，准确测量溶解度不可能，但实验显示溶解度不小于xxxx.

问题三、溶出方法区分力判断：

现有一个普通薄膜包衣片剂产品，溶出方法：100rpm，水+1%sds、0.1NHCL+1%sds、PH4.5+1%sds、PH6.8+1%sds，60min达到100%溶出）。自制制剂溶出一直与参比制剂溶出f2不合格，偶尔有合格的，但很难重现。现排除实验过程操作的问题，可能为过度区分。

本品原料为难溶性药物，工艺为粉末直压，工艺中硬度范围4~7，包衣增重范围2~3%。自制制剂在上述工艺范围内制备的3批次平行产品4个介质溶出曲线批间差异较大，批间f2不合格。初步判断其溶出方法过度区分。

后续打算用3批次参比制剂进行溶出度测定，如果参比制剂3批次间差异太大，那么：（1）是否可以确定溶出方法过度区分，再优化溶出方法？（2）或者说不需要优化方法，我们的自制制剂只要和其中一批次参比制剂一致，就可以说明我们和参比制剂一致了？ 

答：也许国内与国外的指南有差异。首先，我的回答是根据北美和欧洲规定：无论是否f2大于50，与参比药一致不是体外溶出度决定的，是体内生物等效性决定的。此药显然是低溶解度的药物，没有生物豁免。溶出度可以指导配方开发，f2大于50为我们增加通过生物等效性的信心，但不能取代生物等效性的测试，也不能保证通过等效性测试。

其次，测三个参比药来确定方法的合理性可行。 如果参比药没有批间差异，那么自制药剂的工艺可能需要优化。否则方法需要优化。

第三，建议优化工艺和溶出方法同时考虑，解决隐患。与参比药的一致是短期目标。长期目标是商业大规模的生产。 如果方法或工艺有问题而导致频繁的的生产批不符合质量标准被报废，会造成巨大的浪费。

问题四、影响溶出曲线的因素的问题：

我们有个产品是2个规格，自制制剂大规格和小规格是等比；根据我们掌握的原研信息，原研也是等比，我们的大规格溶出曲线在四个介质中和原研制剂相似，小规格和原研制剂不相似，主要是溶出各点比参比制剂快。韩博士有遇到这样的问题吗？

原研制剂是粉末直压的产品，处方也很简单，常规不影响溶出及渗透的辅料。在100rpm，水+1%sds、0.1NHCL+1%sds、PH4.5+1%sds、PH6.8+1%sds溶出方法下，原研的现象是5min内溶蚀完毕，60min达到100%溶出，这样的话，是不是药物的溶解速率是影响溶出的主要因素。如果我们想把小规格的自制制剂做的和参比制剂一致，有哪些可以优化的方向吗？（除了改变制备工艺、调整硬度外）。

答：是的，这是比较常见的现象。

也许国内与国外的指南有差异。我的回答是根据北美和欧洲规定：无论是否f2大于50，与参比药一致不是体外溶出度决定的，是体内生物等效性决定的。对于此药，大规格的药应该是等效规格。如果大规格通过等效性测试，自制药的小规格符合生物豁免。条件是小规格与大规格的配方相似或等比， 并且药的溶出曲线应与自制药的大规格的溶出曲线相似， 而不是原研药的小规格药相似。

问题五、韩博士，某药物fda的label绝对生物利用度为75%，属于BCS1，我们做渗透性测定意义如何？想要生物豁免。

答：绝对生物利用率75%不能得出结论次药是高通透性的. Label 提到尿液回收或质量平衡了吗？如果提到并大于85%，你可以得出结论此药是高通透性，无需做是渗透性测定。如果有，但小于85%， 此药可能不是高通透性，或介于高低之间。 你可以试着做渗透性测定。 

问题六、胃肠道已证明不稳定也可以申请豁免吗？

答：有可能，但根据降解产物， 一般使用于某些前体药。 某些前体药本身在胃肠道中不稳定，部分水解成为活性药（可能酶催化，也可能不需要酶催化）；活性药再被吸收。如果尿液回收~100%，就说明无论是前体药还是活性药，药物都具有高通透性。那么仍然可以申请生物豁免。当然如果降解产物不是活性药就很难了。

问题七、我说的区分力出现矛盾是指能够获得较平滑的有区分力的曲线，但此时溶出介质不满足药物的漏槽条件。

答：作为研发方法指导配方开发，如果你认为你的方法有区分力，但不满足漏槽条件，你可以使用此方法。但是，当配方确定以后（最好是通过等效性测试以后），你仍然需要一个QC方法。此方法需要满足漏槽条件使得溶出可以达到合理的时间内〉85%。没有得到平滑曲线并不表示缺少区分力。你可以从早期的配方或工艺优化过程的trials寻找区分力。