生化药系指从动物、植物及微生物提取的，以及用生物-化学半合成或现代生物技术制得的用于治疗、预防和诊断疾病的生命基本物质，其注册分类时划入化学药品，但具有很多生物制品特性。
辽宁远大诺康生物制药有限公司的拳头产品巴曲亭（注射用矛头蝮蛇血凝酶）属于生化药，该药是从特定种属的蛇毒中分离纯化出的单一组分血凝酶。作为拥有20年蛇毒类生化药研究经验的专家，该公司总裁薛百忠告诉记者，生化药自身的特殊性决定其必须施行从原料、加工工艺到终产品的全过程管控，其中尤以原料的物种界定、饲养方式及加工技术有关的来源控制最为重要。只有控制好上游关键环节，才能确保最终产品质量稳定、可靠，才能从根本上避免因蛇种来源、作用机制不同的药物使用同一通用名给临床用药带来的风险。
据薛百忠介绍，自2007年起，在国家药典委化药处、生化药物专家委员会及各级药品检验机构的组织和指导下，诺康药业依托药典标准提升，按照国际通用对生化药质量控制的指导思想，结合自身产品实际，建立了从蛇种引进、养殖，蛇毒加工及蛇毒质量控制方面的源头控制体系，对影响产品质量最关键的纯度、杂质、含量等重要参数完成由粗放式定性到精确定量的控制转变，历时8年，完成了巴曲亭·质量标准的全面提高。新标准已于去年11月获得CFDA批准，今年5月25日正式执行，首次实现了国内生化药质量控制与国际水平看齐，对国内探索生化药的质量控制具有指导意义。
据诺康药业研发总监薛雁介绍，新标准在种属来源、纯度及杂质、含量限度控制三大方面有所创新：
第一是种属来源。原料纯正是生化药质量保证的基础。巴曲亭强调源头控制，企业在南美洲设立了矛头蝮蛇饲养基地，参照国际通行GAP管理规范，引进了规范化的养殖及蛇毒加工技术，尤其是建立了以“头部特点、背鳞、腹鳞、尾鳞数量”等生物学分类特征，以保证蛇种的纯粹。在GAP规范化控制的基础上，企业建立了包括蛇毒种属来源鉴别方法在内的矛头蝮蛇蛇毒质量标准。采用国际上通用的指纹图谱法，通过与标准图谱比对直接判断蛇毒来源。通过国际通用的GAP管理规范对矛头蝮蛇的饲养、繁殖、蛇毒加工过程进行控制，同时结合蛇毒质量标准，实现了原料来源清晰、可控。
第二是原料药纯度及杂质控制。国家不断加强对药品本身纯度和杂质的控制。《中国药典》2015年版二部给出多种杂质对照品，并增加了安全性要求。矛头蝮蛇血凝酶杂质为生物活性物质，化学药品杂质控制指导原则要求并不适用。因此，对巴曲亭的纯度和杂质控制主要是矛头蝮蛇血凝酶原料药的纯度和杂质。先进设备和层析介质的应用，使原料药的纯度由原来的90%提高至95%，引用国际公认的杂质阳性对照品，杂质检测可控、精准。基于对蛇毒分离纯化后原料药的结构研究，借鉴了国际上以及中国药典中生物制品组分确认、质量控制的通行方法，采用“肽图”法鉴别矛头蝮蛇血凝酶原料的种属，要求一致性不低95%。“肽图”法直接比对，真正实现了生产的过程控制，确保了产品质量的可靠性。产品纯度的进一步提高和杂质的进一步降低及精准检测方法的应用，是从根本上对蛇毒纯化工艺水平、批次间稳定性的直接考察，是产品的关键质量属性。
第三是含量限度。含量限度的准确量化是中国药典对药品含量的核心要求。巴曲亭活性单位规定血浆在60±2s内凝结为1单位，原标准含量限度直接采用60±20s的时间控制，与标示量相比含量偏差较大（相当于量化后标示量的70%～170%）。为克服这一不足，使制剂含量控制量化及检测方法与国际上同类产品测定接轨并具有国际上的通用性，企业自制效价标准品，建立以仪器为平台的效价检测方法，以实际物质活性控制含量限度（标示量的80%～125%），与时间作为含量限度比较，量化后的含量限度相当于将剂量精确度提高了3倍。设定量化的含量控制范围，从根本上避免了实际药物含量与标示量差异过大情况的出现，有利于临床医生准确把控剂量，从而提高用药的有效性和安全性。
薛百忠表示，新标准与《中国药典》2015年版以“加强药品安全性、有效性、质量可控性和保障公众用药安全”的中心思想相契合，与药典二部对有关物质的控制，以及三部加强生物制品生产用原料及辅料的质量控制，加强源头控制，最大限度降低安全性风险等思路相吻合，实现了与国际接轨。巴曲亭新质量标准的顺利实施，标志着国内蛇毒类生化药产品质量控制再上新的台阶，对我国生化药质量控制的国际化起到了示范性的引领作用。
薛百忠强调，标准提高不是最终目标，公司将继续走国际化道路，全面实现巴曲亭包括产品通用名、说明书等在内的规范化，加快国际化步伐。目前，企业已完成在国际惯例及国家药典委员会指引下的药品通用名变更（由“血凝酶”及“注射用血凝酶”变更为“矛头蝮蛇血凝酶”及“注射用矛头蝮蛇血凝酶”）。下一步还将结合规范的上市后研究、回顾性研究及不良反应统计，按照国际惯例，对说明书中的“药理毒理”、“禁忌”、“不良反应”等警示性内容进行修订，使说明书更贴近国际规范和标准，指导医生合理用药、安全用药，主动承担企业的社会责任。
文/中国医药报记者 张旭
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