文  |  喷喷更健康  知乎

制药最早主要依靠天然物质加工，针对症状排列组合筛选。工业时代以来，随着化学、生理学、统计学的进步，人类能获得的分子数量与种类，对疾病与人体机理的理解，以及对有效性与风险的理性评估都取得了长足进步，铸就了今天人们所熟知的制药产业。

这一过程与近代民族国家的形成与战争相辅相成，取得了巨大的成功，然而在现代尤其是癌症与代谢疾病面前，这一系统遇到了新的挑战。精准医疗正是这一工业在总结整个制药史的基础上提出的新思路，通过高速、精确、深入的诊断，迅速设计并制造出病人需要的分子/制剂/细胞，从而实现对复杂疾病的有效治疗。

放眼未来，随着人类对自身身体理解的深入，新的技术必将被引入制药行业并重新定义其工作思路，例如对人类基因的改造，以及对健康的定义等等。本文是一篇制药小科普，简要介绍了制药工业的发展历程。

求生是人类的本能，上古时代人类就已经开始想办法利用自然界中的物质为自己续命了。最开始的时候由于人类对自然界的物质本质理解欠缺，仅仅只能将物质和现象乃至思想同疾病症状好转联系起来，因此古代往往巫医不分家。

随着生产力的逐渐提高，人类开始可以有目的的收集自然界的物质并进行简单的加工，做成最早的药。这些药在时间的长河中大浪淘沙，逐渐淘汰了巫术和各种玄学，成为了独立的一个知识体系。在建立了药与治疗疾病症状之间相当可靠的联系之后，先行者们开始发展这一系统的潜力。

这主要体现在三个方向上：1.寻找更多的可以入药的物质；2.开发更多的加工药物的方法；3.细化观察到的症状。这三者的笛卡尔乘积构成了最早的疗法空间：一些物质，经过一些处理以后，可以对应特定的一种症状。在这个阶段，中国由于其长时间处于高密度的人口，支持了更细化的社会分工，因此发展到中世纪以后处于世界先进水平。

与现在很多人的想法不同，古时候由于技术水平所限，寻找更多药用物质和更多加工方法的努力都很容易到瓶颈，只有细化观察到的症状这一点上，几乎可以无限的细分下去。

这一点直到今天也还是一样：对于一个病人，我们可以知道很多项目的一点点东西，也可以知道少数项目的很多东西，但是知道所有项目的所有信息至今还是一个值得努力的目标：基因组下面有转录组，转录组下面有蛋白组，蛋白组下面有代谢组，集合起来是一个我们还知之甚少的巨大信息库。

然而，古代缺乏先进诊疗技术手段的情况下，无限细分症状导致的必然结果自然就是缺乏可重复性和准确性。只靠肉眼看，你给我一百个爬树的让我区分人和猴子，我可以保证全对，给我一百个黄种人让我区分哪些是中国人哪些是日本人韩国人，我估计就只能对一半了，给我一百个中国人让我区分哪些吃咸豆腐脑哪些吃甜的，就……哪怕真的有人习得了裸眼看甜咸的神功，这种技巧也是相当难以传承的。

症状细分也是如此，分的越细，越难保证每一次判断的准确，同时技巧也越难以传承，久而久之很容易变成带走艺术性质的玄学传说。于是，工业时代来临之后，这种艺术和很多其他手工业艺术一样，被工业品赶出了实用领域。

文艺复兴以来的科学革命，同样革了制药1.0的命。化学的进步使得人类可以从分子层面上认识天然物质中到底有什么，进而自行合成量产，乃至设计新的分子。生理学的进步使得人类认识到了症状与疾病之间的联系，开始脱离头疼医头脚疼洗脚的阶段，发现病原微生物是许多中世纪致命疾病的原因。这种技术上的进步奠定了制药2.0的基础。

随着近代民族国家成型，高度文明和工业化国家之间的竞争日趋激烈。这不仅仅是军事竞争，更是综合国力的竞争，而人民的预期寿命、健康程度、对瘟疫的抗性，都是当时决定综合国力乃至战争胜败的因素，如今各路抗日神剧中抢青霉素的桥段中还可见一斑。因此，化学与生理学知识在资本和国家机器的双重推动下，开启了制药2.0的篇章。

从安非他命，巴比妥等治疗轻微疾病的开始，到胂凡纳明，磺胺类，再到青霉素，短短五十年时间，制药工业取得了巨大的成功，曾经肆虐人类的各路细菌性疾病被全部打爆。配合着医疗体系的进步和免疫接种的普及，人类的健康取得了一次质变。

在制药工业最成功的领域：感染类疾病中，由于外来感染源与疾病直接的因果关系，使得曾经复杂的诊断被迅速缩减到数的过来的病原体，同时人类可以使用的分子（相当于曾经的药物原料与处理方法的乘积）急速暴增，从最早的简单有机物/天然产物，到复杂有机物/天然产物，天然产物衍生物，再到根据靶点/配体设计的手性分子，到具有各种结构的蛋白质，这个复杂程度远远超过了曾经人类煮煮草磨磨矿石能得到的那点东西。

最厉害之处在于，这些东西可以工业化大规模生产，同等程度地造福千千万万的人，而不再是以前停留在艺术层次的制药，每人每次得到的都是不同的东西。

因此，工业质量管控、同质化处理以确保高质量低成本高可重复性就成了制药工业的追求，研发中重点枚举不同分子对指定病原体的作用效果。针对每个病人个人定制的过程则交给了医生，医生从已有的药品中排列组合来针对复杂的疾病和症状。

度过了20世纪初的爆发式发展后，人们远离了对瘟疫的恐惧，自然而然的对制药产品的安全性开始更加关注。药品本身很多作为外来的身体原本不会合成甚至压根不会接触的东西，各种副作用开始引起人们的关注。人们迫切需要一种机制来帮助他们在用药时决策，既收益/风险估计。

在1960年的反应停事件这种恶性事件的刺激下，我们现在所熟知的FDA的复杂临床试验体系开始建立，统计学与流行病学作为估计一种药物收益和风险的核心手段开始引入，制药工业很快在政府监管下改造自己适应了这个体系，成为了我们现在所见到的大药企的样子。

同时在1963年，GMP（good manufacturing practices）建立，FDA开始严格要求每一个进去人体的药物产品，确保绝对的可追溯性和明确的可重复性。前者保证了生产过程中物料和工艺的波动可以被追溯并消除，一旦有问题可以立刻找到需要为此负责的人或公司，后者保证了临床试验的结果是可以套用于所有批次产品的。严格测试，保证重复性，以实现低成本大批量治疗疾病和症状是现代制药工业成功的关键。

这其中，保证新物质研发的化学和保证疾病理解的生理学是核心技术基础：前者跟不上则出现之前肝炎病毒的情形（知道是啥，不知道怎么办），后者跟不上则出现之前阿兹海默症的情形（疾病原因不明，抓瞎），两者合力制造的东西，由统计方法检验后，形成一个收益明确风险明确的药物。

注意：这里多了个疾病，因为有些疾病人类随着科技的进步，正确的找到了致病原，尤其是外源性、感染性疾病，这在科技革命以前是不可能实现的。这也是为什么科技革命之前的理论绝大部分没有价值的原因：他们要么完全不基于科学方法（比如只有归纳没有预测），要么基于科学方法的预测设计不了实验（比如包含先验的无法解析的要素）。

然而，任何产业体系都有自己的瓶颈，这种有强烈消费品工业体系的烙印的制药产业，在内源性疾病（比如癌症）前遭遇了巨大的危机。

这也是人类健康水平系统性提高的必然结果，以前没什么机会得的病现在也开始常见了。（代谢类疾病例如糖尿病高血压等是另一个这样的领域，懂得不多，不说了）癌细胞在绝大多数分子面前和正常细胞没什么区别，因此最早对于癌症的药物都是细胞毒性药物，利用癌细胞复制快的特点毒杀一部分。

这种显然是只能控制不能根治癌症的，科研上也的确在这里绕过很大的圈子，我自己当年就灌过“某化合物对某种癌细胞有细胞毒性”这种水。（有个段子说得好，当你说一个东西能干死癌细胞的时候，不要忘了手榴弹也可以）后来虽然有升级版ADC，把这种剧毒的东西挂在抗体上带进癌细胞，终究还是不给力：半路掉了一堆，找到癌细胞进不去一堆，剂量小了进去了以后弄死癌细胞的速度不够快，大了把人毒死了。十几年前的化疗就是这样的，很惨。

人类对疾病的认知，从细分症状，到归纳疾病，再到细分疾病，经历了一个螺旋上升的过程。例如最早肺癌的各种症状被细分为各种肺痨，之后归纳为肺癌，然后随着技术进步，观察到癌细胞形态学的差异，有了非小细胞肺癌和小细胞肺癌。

进一步地在分子层面上观察这些癌细胞，会发现他们通常有自己独特的基因型和相对正常一般的突变，而这些把癌细胞和正常细胞区分开的信息就构成了靶点。这些癌可能症状完全一样，然而在治疗上不同疗法效果迥异。

当然，这些靶点不是随口编出来的，需要大量的试验来寻找、证明，然后在临床上再通过大量样本的分析，通过测序等手段确定靶点是否存在。

回到制药工业的主题上，前面所说的制药1.0是大量枚举症状，2.0是大量枚举分子，到了靶向制药的核心思路就变成了同时枚举靶点和分子。这个思路的技术基础在于分子生物学的进步使得人们可以知道靶点的存在，同时化学信息学和生物信息学的进步使得人们在靶点已知的情况下极大减少需要枚举的分子的量。

今天，靶向药物已经不止包括以癌细胞特有突变为靶标的（如EGFR这种），也有以人体免疫系统为靶标的（如PD1）。这类药物的高特异性、相对低副作用使得癌症患者的生存质量有了巨大的提升，很多人可以说是重获新生。

然而，这种药物目前最大的问题在于，它脱胎于一个原本用于生产药物给上亿人吃的体系，却只有几十万乃至几万人需要。这个体系产生这两种药物的成本却差不多，自然导致这些药物成千上万倍的贵。

在美国，pd1抗体每个月就要12500美元，很少有医疗保险包括它，美国的中位数收入才五万多美元一年，因此必然会有很多病人吃不起。但是从技术上，细分疾病的策略已经取得了成功，显然只有产业去适应这一策略才能取得竞争优势，保持活力。

私下里和不少生物狗闲扯的时候，大家都觉得现在人类的技术储备是有机会让人类寿命实现一个比较大的突破的，关键还是在于资源组织上。但是将来这个产业如何组织资源，个人认为都离不开这三点：精准，高速，服务化。

这三点互相之间也是相辅相成的，要做到精准就必须根据每个人每个疾病各自的特点收集这个人全方位的信息，这就是一个服务化的行为。要降低这种做法的成本到可接受的程度，高速是必不可少的。

目前一些诸如t细胞基础的免疫疗法，一些对儿童罕见病的治疗，以及很多药企炒的飞起的cancer vaccine都在朝着这三个方向上努力，我自己所在的公司有一整个部门放的卫星就是要在非常非常短的时间内（商业机密）实现对癌症病人从测序到第一剂药给药，来降低成本。

基于现有FDA的临床做法显然这是不现实的，因为:1、三期临床无论如何不可能快到追上病情。2、个人化的药物也根本不可能找到合适的被试对象。因此，如何开发一个新的体系来监管、保障个人化制药的安全性、有效性，评估它作为一个疗法的收益与风险，是一个亟待解决的也很有意思的问题。

这方面的需求其实也恰好和中药临床测试的需求不谋而合，然而国内并不太可能搞出什么有价值的体制革新。只有药物从开发到上市这一套政策体制跟上了，才有可能找到让精准制药脱离贵族专有奢侈品的方法，不过现在看来，这一历程并不乐观。尤其在美国，健康威胁最大的代谢类疾病的药物研发并不能从中受益。

同时，google bioscience（现在改名叫 verily ）也有一个很有趣的新思路：定义健康。他们搞了一个 baseline project ，走向了细分疾病这一策略的正反面，试图寻找统一的对于健康的标尺，即：我怎么样才能知道我是健康的？我当时还是很想去干几年看看的，然而被人拒了,他们到底能做成什么样?让我们拭目以待!

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