为落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）、国家食品药品监督管理总局《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）的有关要求，食品药品监管总局组织起草了《仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请将修改意见于2016年10月15日前通过电子邮件反馈至国家食品药品监督管理总局。
电子邮件：lil@cde.org.cn
食品药品监管总局办公厅
2016年9月13日
仿制药质量和疗效一致性评价
临床有效性试验一般考虑
（征求意见稿）
一、适用范围
为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神，国家食品药品监督管理总局发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）。上述文件指出，仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）应合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。
国家食品药品监督管理总局已发布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等指导原则。本文是上述指导原则的补充文件。
根据国家食品药品监督管理总局公告2016年第106号，本文主要适用于“找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性试验的仿制药”。
二、一般原则
进行临床有效性试验的仿制药首先要考虑和评估仿制药的现实临床价值。仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验应当遵从药物临床试验的一般规律，同时要根据仿制药背景信息（如：国内外临床研究和应用信息）和循证医学证据的情况来决定临床试验的目的，并依此制订后续的临床试验方案和实施。
除本文外，尚应综合参考《药物临床试验的一般考虑》正式文件、国家食品药品监督管理总局《关于发布药物临床试验的生物统计学指导原则的通告》（2016年第93号）等相关指导原则开展。
三、具体要求
1．临床有效性的初步判断
进行临床有效性试验的仿制药应评估其在现有治疗中的临床价值，并基于其背景信息和循证医学证据的情况对临床有效性进行初步判断。应考虑：(1)该药物的临床疗效情况；(2) 与其他治疗药物的疗效比较情况；(3) 是否存在影响现有治疗药物疗效的其他因素，如耐受性、依从性或患者倾向性。
要注意数据是否来自良好对照方法的临床试验，以使结论具有科学性。
2．对照药
仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验主要针对“找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性试验的仿制药”。对照药一般可分为安慰剂对照和阳性对照药。
鼓励尽可能选择安慰剂对照进行临床有效性试验，以明确疗效。但如为细胞毒类药品等特殊情况不适合应用安慰剂对照，应选择阳性对照药进行临床有效性试验。
阳性对照药应为适应症相同，临床疗效确切的药物。最好是与试验药作用机制相同的药物。阳性对照药要谨慎选择，一个合适的阳性对照药应当是：（1）公认的、有良好循证医学证据的；（2）疗效预期可重现的。
3．比较类型
仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验的比较类型主要包括优效性试验和非劣效性试验。
优效性试验的目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药。非劣效性试验的目的是确证试验药的疗效至少不差于阳性对照药。
鼓励尽可能选择优效性试验设计，以安慰剂对照进行临床有效性试验，以明确疗效。如为细胞毒类药品等特殊情况，无法应用安慰剂对照可选择阳性对照药进行非劣效性临床有效性试验。
4．终点指标
根据仿制药特点，结合具体药物的情况选择合适的终点指标。对于已经有充分疗效和安全性循证医学证据的仿制药，试验目的是评价试验药的临床有效性，故此种情况下可以使用有价值的替代终点或生物标记物，以科学、准确、灵敏、有效率地实现试验目的。使用临床终点是普遍接受的临床试验终点指标。
可参考《药物临床试验的一般考虑》正式文件和国家食品药品监督管理总局通告2016年第93号中关于药物临床试验终点指标的描述，选择合适的终点指标。
5．样本量估算
一般情况下，仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验中样本量估算是基于有效性考虑。样本量估算受研究疾病、研究目的和研究终点的影响。样本量大小的估计应根据治疗作用大小的预期、变异程度的预估、统计分析方法、假阳性错误率、假阴性错误率等来确定。
样本量估算具体可参考国家食品药品监督管理总局通告2016年第93号。
四、参考文献
1. CFDA. 药物临床试验的一般考虑.待发布
2. CFDA. 药物临床试验的生物统计学指导原则.2016
3. CFDA.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则.2016
4.秦伯益主编.新药评价概论.人民卫生出版社，第二版（1998）.
5.魏树礼主编.生物药剂学和药物动力学.北京医科大学出版社，第一版（2001）.
6.赵香兰主编.临床药代动力学基础与应用.郑州大学出版社，第一版（2003）.
7.FDA. Guidancefor industry Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpointsfor Drugs Submitted Under an ANDA.2013
8.General Considerations forClinical Trials （E8）.
9.Statistical Considerations inthe Design of Clinical Trials （E9）.
10.Choice of Control Group inClinical Trials （E10）.
11.Garbe E, Rohmel J, Gundert-Remy U,et al. Clinical and statisticalissues in therapeutic equivalence trials [J]. Eur J Clin Pharmacol, 1993: 45:1-7.