在用化疗和放射治疗癌症时，关于剂量的决定必须保证其攻击癌细胞又能保护健康细胞。例如，对躯干过于激进的放射治疗将有可能损伤分布于肠道上的上皮细胞，这将导致患者发生慢性胃肠道等并发症。然而，一些肠细胞可以耐受化疗和辐射的侵袭。
据medicalxpress网站报道，来自宾夕法尼亚大学主导的研究团队最近的一项新型试验表明，患者体内的某些细胞懂得如何自我保护而免受化疗和辐射的损伤，其可以作为耐损伤池，中肠上皮细胞可以再生。研究小组发现，这些“储备”的干细胞将会受到保护，因为它们始终处于休眠状态。但其可以通过Musashi家族中的RNA结合蛋白，从休眠中唤醒激活并进入正常细胞周期。
▲在辐射之后，正常的小鼠可再生他们的肠道上皮组织（如上图），而缺少MSI的小鼠不能再生（如下图），图片来源于宾夕法尼亚大学；
有趣的是，Penn研究人员早期进行的一项临床试验得到了相关的结论，他们发现Musashi蛋白在驱动结肠癌中具有某种特殊的作用，并且其可以从基因层面抑制并防止小鼠发生癌症。
“我们知道这些Musashi蛋白质是重要的癌基因，如果我们抑制它们，我们就可以达到抑制癌症的目的，但现在我们发现并不如所想的那么简单，”宾夕法尼亚州兽医医学生物医学科学部的助理教授Chris J. Lengner表示，“该做法的缺点是，当你删除它们之后，储备干细胞将不能被激活，组织也就不能再生而耐受受伤。”
该研究结果指出一种策略——肠组织可以在辐射之前被保护免受损伤，一旦治疗完成就可以发挥促进组织再生的功能。但他们也暗示了一种理论——癌性储备干细胞可能在静息状态的组织中“隐藏”，从而避免被放射或化疗损伤。
“我们看到这个共同的主题一再出现”，Lengner补充表示，“这表示肿瘤抑制是以再生能力为代价的。”这项研究出现在本周的《细胞生物学》杂志上。除了Lengner，该研究由Maryam Yousefi（第一作者），Ning Li，Angela Nakauka-Ddamba，Shan Wang，Kimberly Parada和Jenna Schoenberger共同撰写;中国农业大学郑泉宇;宾夕法尼亚大学沃顿商学院的Shane T. Jensen和纪念斯隆凯特林癌症中心的Michael G. Kharas等共同完成。
去年，Lengner的实验室组显示，Musashi蛋白MSI1和MSI2是结肠癌的关键驱动因子。这些驱动因子具有多种功能，他们可以绑定到RNA转录基因上，帮助癌症细胞快速增长。该小组发现，当在小鼠中缺失MSI1和MSI2时，受试小鼠看起来是健康的，另外还对癌症显示出抗性。表面上，这使得Musashi蛋白可以作为诱导癌症治疗的靶向目标。
在新的研究中，研究人员仔细观察了MSI蛋白是如何在小鼠中发挥作用的。研究人员再次将小鼠体内的两个MSI基因删除，他们详细检查了基因确实在肠上皮发挥的作用，特别是在小肠内称为隐窝基底柱状细胞（CBCs）的高度增殖性干细胞上的作用。与他们之前所做的研究类似，研究小组没有发现基因缺失会造成明显的作用，也没有发现CBCs增殖的能力受此影响。
研究人员曾表示，Musashi蛋白可以通过损伤后再生组织所需的分子途径进而促进结肠癌的发生风险增加。为了确定MSI是否可能参与这种再生能力，他们检查了缺乏MSI1和MSI2的小鼠的肠受到辐射损伤，与具有完整的Musashi蛋白的小鼠相比，发现肠再生功能发生了严重受损。
越来越多的研究表明，储备干细胞仅占总肠上皮细胞的百分之一，其对辐射和化疗有抵抗性。因此，其可对再生小肠组织起到重要作用（例如在癌症治疗后）。事实上，研究人员在特定类型的细胞中敲除Musashi基因，随即将受试小鼠暴露于辐射之下，他们观察与敲除所有的肠上皮细胞基因相同的结果：非常糟糕的肠上皮组织再生。Lengner表示：“在这些非常罕见的细胞中，这些基因的丧失将带来相同的表型。整个上皮细胞的基因损失，显示了这些储备干细胞在再生过程中的重要性。”
进一步的实验表明，Musashi基因是储备干细胞增殖所必需的，该细胞群体基本上是休眠的或静止的，并且MSI基因本身对于细胞从静止状态转移到细胞周期，以生长和复制是必需的。
“当我们在处于积极细胞循环周期的干细胞中删除这些基因时，并没有观察到明显的影响，”Yousefi表示。“然而，当我们删除储备干细胞区室中的这些基因时，我们看到这些细胞不能离开静止并进入细胞周期，无法发生再生。并且它们也不能在基础条件下产生子代，而在损伤的情况下，它们不能再生上皮。”
这种静止状态是细胞的保护性状态，研究人员指出。“我们认为，这些所谓的储备细胞能够抵抗辐射的原因，是因为它们长期处于这种休眠状态，它们不是按正常细胞周期循环的。并且有一些证据表明，在这种状态下，DNA是非常紧凑的并且对损伤具有很强的抵抗性，”Lengner表示。
在为了确认MSI蛋白和储备干细胞在损伤后再生过程中重要性的最终实验中，研究团队对MSI进行了“脉冲”的外力刺激，使其从储存干细胞的状态进入正常细胞周期，再其被成功激活后，随即对其应用辐射。因为MSI诱导始终休眠的储备干细胞再次生长，所以它们变得易于受到辐射的损害，该试验的结论如预期一样，动物肠上皮细胞遭到了辐射相当严重的损害。
与大量激活储备干细胞相反，鼓励更多的细胞保持防御状态，这可以是保护肠组织在放射治疗期间不受损害的一种治疗策略。“如果你想要保护细胞，并在辐射时使其保持在一个更加休眠的状态，”Lengner表示，“你的患者将可能避免发生令人讨厌的辐射相关胃肠道并发症。”
然而，这种休眠也将有可能对抗癌症治疗，影响癌症治疗效果。一些研究人员认为，一些癌症可能起源于“癌症干细胞”，其在组织中静静地潜伏并且导致恶性肿瘤在本应及时看到治疗效果之后的很长时间重新出现。这种激活可能部分受到Musashi蛋白的控制和影响。
在后续工作中，研究人员将试图测试MSI蛋白是否不仅对辐射损伤或其他形式的损伤有反应和作用。他们还希望鉴定并区分储备干细胞和其他细胞类型的细胞表面的生物学标记，以方便其更容易地在人类研究中获得这种细胞类型。
参考REFERENCE
[1] Study shows how some intestinal cells resist chemotherapy and radiation
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