多发性骨髓瘤新近上市及在研药物概览 | 今日观察

根据2015年数据，在美国每143个人就有1人患有多发性骨髓瘤，每年约有3万的新增病例。在我国，虽然发病率约为十万分之二，在所有血液肿瘤发病率中名列第二，目前我国MM患者约为10万人，但是由于人口基数庞大，每年新增病例大概有2万。

多发性骨髓瘤为浆细胞（plasma cells）增生的恶性疾病，绝大多数会分泌单株免疫球蛋白或轻链，即所谓的M蛋白（M protein）。M蛋白增多可抑制正常浆细胞，使得正常的免疫球蛋白下降；另外，M蛋白可黏附于免疫细胞，包括T细胞、NK细胞和粒细胞，影响其功能，导致患者的免疫力降低，容易发生感染。目前多发性骨髓瘤的治疗方法主要分为：

2015年2月，FDA批准诺华的Farydak（panobinostat）联合硼替佐米及地塞米松治疗难治性多发性骨髓瘤。Faeydak是一种新型广谱组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，通过表观遗传活性杀伤癌细胞，而对健康细胞无影响。但该药具有严重的副作用，包括腹泻、致命的心脏事件、心律失常及心电图（ECG）变化。

2015年11月，强生公司的Darzalex（daratumumab）被FDA批准用于治疗难治性多发性骨髓瘤。Darzalex是首个获批用于多发性骨髓瘤的单克隆抗体，能帮助免疫系统中某些细胞攻击癌细胞。Darzalex的治疗分为不同的阶段，前两个月每周一针，每月需花费23400美元，而后4个月为每月接受一次治疗，需花费11212美元，后续治疗仍需6637美元/月。虽然价格昂贵，但是患者对该药物的总体响应率达到36%左右，有超过2/3的患者的无进展生存期（PFS）超过1年，因此这一药物仍被市场看好。

在Darzalex获批四天后，日本制药巨头武田（Takeda）开发的口服蛋白酶体抑制剂Ninlaro（Ixazomib）-伊沙佐米也获批，联合来那度胺及地塞米松，用于既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤。临床试验数据显示，于安慰剂联合来那度胺及地塞米松组相比，Ninlaro联合来那度胺及地塞米松治疗组的PFS显著延长（20.6月vs14.7月）。该药定价为2890美元/粒，患者每月需花费约8670美元。

BMS与AbbVie共同研发的Empliciti（elotuzumab，埃罗妥珠单抗）在去年11月30日获得FDA批准，同样用于联合来那度胺及地塞米松治疗难治性多发性骨髓瘤。Empliciti可以激活人体免疫系统攻击和杀伤骨髓瘤细胞。Empliciti的开销约为10000美元/月。

Selinexor（KPT-330）是Karyopharm Therapeutics公司研发的口服选择性核输出蛋白抑制剂（selective inhibitor of nuclear export），Selinexor是一种First-in-class的SINE XPO1拮抗剂，其机制是抑制癌细胞核中的一种蛋白，激活肿瘤抑制因子而杀伤癌细胞，正常细胞不受影响。

Selinexor正在开展一项名为STORM的开放的单臂2期临床试验，患者口服45mg/m2的Selinexor联合20mg地塞米松，每周两次。该试验预计在今年11月完成。另外，该药与地塞米松及泊马度胺或硼替佐米联用，正在开展1b/2期STOMP临床试验。另外，Selinexor与卡非佐米及地塞米松联用也正在开展1期临床试验。两个联合治疗方案都用于复发型或难治性多发性骨髓瘤。初步临床结果显示，Selinexor是非常有前景的候选药物。

Marizomib是一种新型的广谱蛋白酶体抑制剂，能不可逆的结合并抑制 3种蛋白酶亚基。Marizomib正在开展1期试验，联合泊马度胺及地塞米松治疗复发型或难治性多发性骨髓瘤。同时，单药治疗多发骨髓瘤的1/2期临床试验也在进行中。

1期试验的结果显示Marizomib具有良好的耐受性，另外Marizomib联合泊马度胺及地塞米松的治疗ORR达62%的ORR。

PharmaMar公司开发的Plitidepsin是一种海洋衍生抗癌药物，正在开展与地塞米松联合治疗复发型或难治性多发性骨髓瘤的3期临床试验。另外，Plitidepsin与硼替佐米及地塞米松联合用药也在进行1b期试验。该药能结合eEF1A2（真核翻译延伸因子1α2），引起细胞凋亡。

多中心开放的3期临床试验ADMYRE 已完成患者招募，这些患者此前都接受过3-6种治疗。患者在第1天和第15天静脉给予5mg/m2的Plitidepsin，同时第1、8、15和22天口服4mg地塞米松，28天为以一疗程，对照组单独给予地塞米松。初步结果显示Plitidepsin联合地塞米松能使疾病进展或死亡风险降低35% （与单用地塞米松相比，P=0.0054）。1期剂量爬坡试验 仍在招募接受过至少1种治疗的受试者，该试验目标是确定Plitidepsin与硼替佐米及地塞米松联用时的临床剂量。

值得注意的是，该药已被FDA授予孤儿药资格。

Vorinostat是一个组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，在2006年已获得FDA的批准用于皮肤T细胞淋巴瘤。 Vorinostat联合来那度胺或小剂量地塞米松，Vorinostat联合卡非佐米、来那度胺与地塞米松，Vorinostat联合硼替佐米，都在进行治疗复发型及难治性多发性骨髓瘤的1、2、3期临床试验。Vorinostat与诺华的Panobinostat为同类型抑制剂，但其PK及耐受性与Panobinostat存在差异。值得注意的是，Vorinostat是文中唯一一个针对新确诊多发骨髓瘤开展临床试验的药物。

美国血液病协会（American Society of Hematology，ASH）第57届年会公布了CAR-T治疗多发骨髓瘤的试验结果：接受两周治疗的病人中，1人 partial response（PR），1人 very good partial response（VGPR），7人 stable disease（SD）；1人在接受4周的治疗后显示complete response（CR）；1人在接受2月的治疗后得到完全的缓解。 该试验规模很小，仅入组11位难治愈的进展型多发骨髓瘤患者。

虽然CAR-T治疗多发骨髓瘤的研究仍在早期阶段，但其在非实体瘤适应症中前景可观。如今首要任务是开展临床试验验证这种治疗模式的安全性与有效性。

注：欢迎各位理性交流，作者微信Daniel(daniel901230)。

（本文图片均由投稿作者提供）

Ref

[1] 台湾多发性骨髓瘤研究室，

[2] Multiple Myeloma: Statistics，2015.06，

[3] New multiple myeloma drugs prompt cost-effectiveness report，2016.01.12，

[4]  Pipeline Series: Multiple Myeloma，2016.03.11，，etc.

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