儿童药新机会！数据外推政策带来哪些利好

　　近日CDE发布关于征求《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》意见的通知。其目的是鼓励研制儿科用药，保障儿童患者用药，减少不必要的儿科人体临床试验研究，科学地利用已有成人用药的数据，通过成人用药数据系统性整合、定性数据评估、定量证据综合、PK/PD模型、终点等外推方法，完善和丰富药品说明书中儿科人群用药信息，指导儿科临床用药。

　　识敏信息分析我国CDE药物临床试验登记与信息公示平台发布的数据发现：与儿童适应症相关的药品临床试验自2014年起数量一直维持在20例左右的水平；2013年公布的临床登记号中有33%目前的状态是“进行中，招募中”，2014年此情况相对较好，仅16%在“进行中，招募中”状态，2015年59%的案例仍在“进行中，招募中”状态。

　　2013年至今儿童适应症相关的临床登记号中，29%是来自疫苗。用于儿科患者的疫苗中，27%的疫苗主要与脊髓炎症相关，21%与肺炎相关。

　　脊髓灰质炎（脊灰）是由3种血清型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）脊灰病毒（Poliovirus，PV）中的任意一种引起的急性肠道传染病。口服脊灰减毒活疫苗（Oral Poliomyelitis Attenuated Live Vaccine，OPV）可诱导肠道局部和全身产生保护性免疫应答。2016年9月CFDA公布的获批药物中，就有中国医学科学院医学生物学研究所研发的脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸（人二倍体细胞）（批准文号为国药准字S20160002），用于预防脊髓灰质炎，可刺激机体产生抗脊髓灰质炎病毒免疫力。

　　贫血是儿科化学药的主要临床研究方向之一。依地酸铁钠口服液用于治疗缺铁性贫血儿童患者、对其它口服形式的铁制剂不能耐受的孕妇，以及类风湿性关节炎引起的贫血。地拉罗司（恩瑞格）治疗6岁以下β地贫患者铁过载。注射用亚叶酸钠和亚叶酸钠注射液用于当口服叶酸疗效不佳时口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血，但对维生素B12缺乏性贫血不适用。

　　虽然左乙拉西坦片和左乙拉西坦缓释片的适应症为成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗，但仔细分析临床登记信息后发现，基本所有的生物等效性试验方案设计都是在18岁以上的患者，原研药的设计在16岁以上，都没有相应的儿童试验设计部分，申报的适应症只是直接参考国外已上市原研药的适应症。

　　全球儿科药物超说明书使用的现象十分普遍，主要原因包括患儿数量少于成人、在患儿开展临床试验存在特有的伦理挑战、研究中需要为患儿提供特殊保护等。这些原因使得开展儿科临床试验的难度远远大于成人研究。因此，难以通过大规模确证性临床试验获得患儿的研究数据，支持其用于每个特定年龄阶段的安全性和有效性。

　　另一方面，从伦理学考虑，采用新技术和建立新方法，减少不必要的儿科人群药物临床试验，有利于使儿科人群的痛苦最小化。尽可能减少儿科临床试验中的受试者数量，最大程度利用已有数据，通过数据外推来完善和丰富儿科用药信息，指导临床用药，成为了保证儿科患者用药安全的重要和必要的途径。鉴于此，左乙拉西坦片和左乙拉西坦缓释片没有设计4岁～18岁患者的临床试验尚可理解，毕竟由国外儿科数据向我国儿科推导，也是近年来行业比较认可的方向。

　　国外儿科数据向我国儿科推导主要是通过外推的原则，将在欧美和周边国家上市的儿科药物，或者已批准的适应症外推到我国的儿科人群，减少在我国儿科患者开展不必要的重复研究。《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则（征求意见稿）》将加快欧美和周边国家上市的儿科药物在我国的引进。

　　值得注意的是，国外已有儿科人群药物临床试验数据，并不代表不需要进行临床试验研究，而是将临床试验研究在成人患者间进行：首先应评价不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等是否存在差异；在此基础上，评价国内外成年患者试验数据中，重点针对种族差异进行评价，包括是否存在临床药理学和治疗学（医疗实践、安全有效性数据）等方面的差异，如在上述各方面差异性比较中有充分证据表明不存在显著差异，可以沿用国外儿科人群药物临床试验数据。

　　中成药方面，共17个中药产品22个受理号产品，剂型以颗粒、膏剂和贴剂为主。适应症主要是呼吸道疾病，如急性上呼吸道感染（感冒风热证）所致发热症状和支气管哮喘，以及胃肠道疾病，如功能性便秘食积、小儿轮状病毒性腹泻等。

　　相较于国外已上市的儿科化学药，中药儿科药的开发难度相对较大。中药产品由于没有化学药那般可以参考国外临床试验数据，往往需要对国内患儿进行临床研究试验，如牛黄小儿退热贴的目标患者是1岁（最小年龄）至5岁（最大年龄），小儿便通颗粒的目标患者0.5岁（最小年龄）至14岁（最大年龄）。

■编辑 余如瑾

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