新药研究开发的目标在哪里？这是一个业界经常寻思的问题。必须社会效益和经济效益兼备，还要不失“时髦”。
非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）便是具有这类特征的一个领域，也是近年新药研发的热点之一。
开发热点，一片沃土
NASH除直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。这是当代医学领域的新挑战，迄今没有获准的治疗药物。
分析师们根据其它类似疾病（譬如丙型肝炎）新药获得的丰厚利润预言NASH新药前景看好。目前全球至少有20项Ⅱ期临床试验正在进行中，预计其中会有重磅药脱颖而出。
最近，美国艾尔建（Allergan）宣布收购从事NASH新药开发的两家公司Tobira Therapeutics和Akarna Therapeutics。艾尔建并非参与这个领域竞争的第一家大型制药厂商，吉利德、默克等也在开发NASH药物。
NASH实际上是肝脏“肥胖”的体现。类似于代谢综合征涉及高血压、身体脂肪过剩等，心血管疾病在肥胖患者中很常见，糖尿病影响胰腺等情况，NASH则威胁肝脏。但到目前为止尚不清楚NASH的原因。这种疾病的风险因素包括肥胖、高血脂和2型糖尿病。
根据《胃肠病学研究》（Gastroenterology）的一篇研究报告，预计在未来5年内NASH可能成为肝脏移植的主要原因，而目前它是肝脏移植的第二大原因。NASH的前期是非酒精性脂肪肝病（NAFLD），它包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、NASH及相关的肝硬化、肝细胞癌（HCC）。根据美国肝脏基金会数据，非酒精性脂肪肝病影响着美国1/4人口。近年来，随着我国肥胖和代谢综合征人数不断增加，NAFLD发病率也明显升高。据预测，未来数十年内，NAFLD可能超过乙型肝炎，成为威胁公众健康的严重问题。
目前NASH患者人群偏小，市场价值近80亿美元。德意志银行的一位分析师Alethia Young推测：到2025年NASH药物市场峰值为350亿～400亿美元。如此高的估计主要是因为这种疾病与肥胖有联系，非酒精性脂肪肝在病态肥胖人群中的患病率可能高达92％。
领先候选药Ocaliva
NASH与丙肝研发有一个相似之处：生物技术公司开发新药的投入遥遥领先，一些规模较小、身手敏捷的公司（如Tobira和Akarna）已经占领阵地。
其中，Intercept公司对Obeticholic Acid（奥贝胆酸）的开发跑在最前面，奥贝胆酸是一种半合成人胆汁酸模拟物。
今年5月27日，专注于非病毒性进行性肝疾病领域的这家生物制药公司宣布，FDA已完成加速审批，批准其奥贝胆酸（商品名Ocaliva，5mg片剂）用于治疗原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）。2015年8月31日，FDA授予其优先审查待遇。Ocaliva是近20年来获准用于PBC的首个新药。FDA还批准Ocaliva与熊去氧（Ursodeoxycholic Acid，UDCA）联用治疗对UDCA没有足够应答，或UDCA单药治疗不能耐受的原发性胆汁性肝硬化成人患者。
Ocaliva是一种法尼醇X受体（FXR），是在肝脏和小肠表达的细胞核受体的激动剂，并且是胆汁酸、炎症、纤维化和代谢途径的关键调节剂。Intercept公司准备走得更远，拟将奥贝胆酸用于NASH及其它肝脏疾病和肠道疾病的治疗。
Intercept公司计划对2015年9月启动的试验（奥贝胆酸治疗肝纤维化NASH患者全球随机Ⅲ期评估研究）进行一次为期1.5年的中期分析，预计这一分析可作为向FDA递交用于NASH新药申请的基础。之前的研究显示，以奥贝胆酸（25mg/天，72周）治疗导致45%患者组织学检查统计学显著改善，没有纤维化恶化。2015年1月，奥贝胆酸用于该适应症被FDA认证为突破性新药。
奥贝胆酸已经在真实世界（用于PBC的临床试验）中被测试，接下来的研究进程因此得以加快。
两个主要竞争对手
Intercept公司的主要竞争对手是有可能法国企业Genfit，后者正在开发Elafibranor（代号GFT505）。
Elafibranor是一种化学合成的PPARα/δ双重激动剂，结构并不复杂，被认为在体内起肝酸输送和发挥抗炎活性作用，开发用于一系列心血管代谢疾病，包括糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常以及NASH。前期的8项试验已经完成，包括一项名为GFT505与安慰剂比较对NASH患者的疗效和安全性评估的Ⅱb期临床研究。超过800名患者和健康志愿者给予Elafibranor，已被证明对NASH有益，并且能提高胰岛素敏感性。
今年3月，Genfit公司宣布，已为Elafibranor的一项Ⅲ期试验（与安慰剂对照评价其对NASH的疗效和安全性）招募了第一名患者，并且预计在明年年初全面进行患者注册。该公司自信满满，认为Elafibranor已箭在弦上，2019年下半年应该可以获准上市。
不过，根据目前的情况，人们对Intercept公司的计划更感兴趣，因为奥贝胆酸已被批准用于另一适应症（PBC），医师可能更加乐于接受。
有专家指出，奥贝胆酸的方向比较明确，试验规模合适，患者招募和试验进展情况都很顺利。
估计在美国1000万~1500万NASH患者中有80％~90％适合接受奥贝胆酸治疗而不会发生任何显著的不良事件。
全球医保市场研究机构Kantar Health的医疗主任Amit Dhawan博士也认为Intercept公司目前处于领先地位。但他指出，改变丙型肝炎治疗“游戏规则”，将丙型肝炎特效药Harvoni（sofosbuvir-ledipasvir，索非布韦-雷迪帕韦）和Sovaldi（sofosbuvir，索非布韦）推上市场的吉利德科学公司在这一领域涉足很深。该公司在肝脏学科有强有力的背景，并与肝病专家学者有紧密联系，同样不能小觑。
吉利德公司目前正在开发Simtuzumab，一种针对NASH、肝硬化和晚期肝纤维化的单克隆抗体（与LOXL2结合，作为免疫调节剂）。3项试验正在积极筹备中：GS-6624在NASH继发的晚期肝纤维化（非肝硬化）成人中的疗效和安全；Simtuzumab（GS-6624）治疗NASH引起的肝硬化；GS-4997在NASH和F2、F3阶段纤维化成人患者中单用或与Simtuzumab联用安全性，耐受性和疗效。该公司目前还在对另外几个不同的候选药物（代号GS-9674、GS-0976、GS-4997、GS-9450）进行试验，用于NASH。
如果其中有任何一个候选药物被批准用于治疗NASH，该公司就会广泛联系动员肝病专家、内分泌科专家和初级保健医师。将这三类医师汇聚在一起无疑更加有利于推广NASH新药。
艾尔建（Allergan）收购的Tobira公司的Cenicriviroc有多项试验正在进行或筹划之中，包括一项针对肝纤维化成人NASH患者的疗效和安全性试验。
其它一些公司也涉足这个领域，如默克（Isentress）、阿斯利康（AZD4076、AZ compound）和诺和诺德（Liraglutide，利拉鲁肽）、诺华（LMB763）公司都在有序推进各自的项目。
市场不确定性和对策
虽然NASH治疗市场前景看好，但也有一些风险因素可能导致研究开发的巨额投入付诸东流，数十亿美元销售额憧憬化为泡影。
其一，NASH新药的定价策略需要斟酌。支付药费的医保机构在处方决定权方面起重要作用，给NASH治疗市场带来不确定性。动辄数万美元花费，如果不能被纳入医保报销范围，销售势必受到阻碍。
美国著名医疗保险机构Prime Therapeutics的临床计划高级主管Craig Mattson表示，他们“非常关注”治疗这种疾病花费，目前他们不赞成通过事先同意而超说明书范围使用奥贝胆酸治疗NASH。他承认，他们目前正在等待Intercept公司的Ⅲ期试验和其它计划的更多数据，以决定如果其获得FDA批准是否最终被报销目录覆盖。最近几年出现的丙肝天价特效药已经使医疗保险机构不堪负担。
医保机构不愿为昂贵药物买单，部分原因是生活方式的改变往往是这种疾病的一线治疗方法。医师经常建议患者首先减少他们的总体胆固醇水平，更经常地运动，并更好地控制他们的糖尿病，如果这是NASH的一个因素的话。
另一个障碍是诊断。NASH被称为“沉默杀手”，因为患者在疾病早期阶段没有症状，NASH诊断确认需通过肝脏活检，这是一种侵入性手术操作，会吓到许多患者。这些因素不仅使可接受治疗的患者数受到限制，而且可能给大型Ⅲ期临床试验患者招募造成困难。
专家预计，药品开发者将会努力开发新的技术，以方便NASH诊断。其中一个建议是：没有必要去寻找生物标志物，可以采用影像诊断途径，超声或磁共振成像相对简便。
此外，药品开发存在风险，即便获得成功，在强大的竞争对手面前也会遭受冲击，甚至灭顶之灾。例如2011年FDA批准的2种抗丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂Victrelis（Boceprevir，波塞匹韦，2011年5月13日获准，默克公司）和Incivek（Telaprevir，特拉普韦，2011年5月23日获准，Vertex制药公司），较之前的疗法治愈率显著提高（60%左右），疗程也明显缩短，但Sovaldi和Harvoni的问世（先后于2013年12月6日、2014年10月10日获准）使前两者很快黯然失色。
■编辑 余如瑾
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