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胆道闭锁患儿Kasai术后胆管炎病因及诊疗状况
詹江华1,2△，卫园园2
作者简介：詹江华（1963-），毕业于北京大学，医学博士；美国Pittsburgh 大学博士后，天津市儿科研究所所长、天津市儿童医院普通外科主任，教授，博士生导师；《中华小儿外科杂志》编委，《天津医药》杂志编委，《临床小儿外科杂志》通讯编委，《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委，《中华器官移植杂志》编委，《天津医科大学学报》编委；泛太平洋地区小儿外科学会会员（PAPS），中华医学会小儿外科学会青年委员，小儿肝胆学组副主任委员，天津市外科学会委员 ，天津市外科学会小儿外科学组组长，天津市小儿肿瘤学组副主任委员，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员；发表论文140篇，其中SCI收录14篇，最高影响因子6.47；主编或参编著作8部。承担或参与“十二五”攻关项目及市、局级项目8项，主持国家自然科学基金项目1项，获得天津市科技进步三等奖1项，局级科技进步三等奖1项 ；在国际会议大会口头发言7次。
【摘要】：胆管炎是胆道闭锁患儿行肝门-空肠吻合术（Kasai手术）后常见的并发症，其发生原因仍不清楚，可能是由于肝内胆管结构改变、胆汁引流不畅等多种因素的协同作用所致。目前胆管炎的诊断主要依据其临床表现，治疗上则多采用抗生素、激素、保肝药联合应用的经验性方案。Kasai术后胆管炎的防治是提高胆道闭锁患儿自体肝生存时间的关键。解决胆管炎问题需要从病因入手，从根本上预防其发生，才能使Kasai手术获得最佳效果，提高患儿预后。
【关键词】：胆道闭锁；Kasai手术；胆管炎；病因；治疗
【中图分类号】：R657.4+5
【文献标志码】：A
【DOI】:10.11958/20160236
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81570471）；天津市卫生行业重点攻关项目（14KG129）；天津市卫生局科技基金资助项目（2014KR09）
作者单位：1天津市儿科研究所（邮编 300134）；2天津市儿童医院外科
△通讯作者 E-mail: zhanjianghuatj@163.com
胆道闭锁（biliary atresia，BA）是引起婴幼儿胆汁淤积性黄疸的常见原因，也是导致婴儿期肝脏功能衰竭的最严重的肝胆系统疾病。肝门-空肠吻合术（Kasai手术）是治疗BA最主要的手术方式，成功的Kasai手术可以延长患儿的自体肝生存时间，然而术后易发生胆管炎影响患儿的预后［1］。胆管炎作为Kasai术后常见又难以处理的并发症，多在术后1年内发病，其发生率约为60%~90%［2］。术后胆管炎发生越早，胆管病变程度越重；胆管炎每发作1次，肝脏纤维化程度随之加重。胆管炎反复发作严重影响Kasai手术效果，防治胆管炎对改善BA患儿预后、延长自体肝生存时间具有重要的临床意义。
1 胆管炎发生原因
近年来，探讨Kasai术后胆管炎发生机制的研究一直在进行，但尚未形成统一观点。普遍认为胆管损伤、胆管发育不良、肠道微生物迁移和肠内容物反流引发的逆行感染是胆管炎发生的主要原因［3］，下面就这些发病原因分别进行阐述。
1.1 肝内胆管发育障碍及胆管损伤
肝内胆管先天性发育不良造成胆汁排出不畅形成淤积，便于细菌定植和繁殖，从而诱发胆管炎。Kasai术后肝门部位残留胆管情况也与胆管炎的发生密切相关，若残留胆管与空肠吻合后胆汁引流顺畅，则发生术后胆管炎的风险大大降低，如果吻合后胆汁排出不畅或胆肠吻合口处瘢痕愈合，则会堵塞已经开放胆管造成胆汁淤积，这样细菌更容易停留在残留胆管内而引起胆管炎的发生［4］。胆管直径与胆管炎的发生密切相关，胆管直径大，胆汁引流效果好，不易发生胆管炎；而胆管的数量则不然，增生的胆管往往没有功能，不能起到引流胆汁的作用［5-6］。Kasai术后胆管炎反复发作引起局部炎症反应，胆管损伤、管腔狭窄导致胆汁引流不畅可引起肝内胆管囊性扩张形成胆汁湖，亦是胆管炎发生的危险因素，也是手术预后不良的标志［7］。
1.2 肠道微生物迁移
肠道微生物迁移的机制有：（1）肠黏膜屏障的损伤和萎缩。（2）机体免疫功能下降。（3）肠道菌群失调，引起肠道菌过度增殖。对于Kasai术后的BA患儿，有多种因素可以导致肠道微生物的迁移，如手术的创伤、胆汁淤积以及术后禁食、营养不良，再加上激素及长期应用抗生素等，这些均成为细菌移位的危险因素。Kasai术后肠道细菌可通过血行、淋巴循环或吻合口迁移至肝内，在淤胆环境下顺利定居并大量繁殖，引起胆管炎发生。文献报道，胆管炎患者感染的细菌类型多为肠道常见细菌，如大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌等，证实了胆管炎发生与肠道微生物感染之间的关系［8］。
1.3 肠道内容物反流
食物反流是引起胆管炎的重要原因，肠道内容物通过空肠胆支反流至胆管，引起胆管炎发生。因此，国内外各种增加防反流瓣，延长空肠胆支长度的手术改良方法应运而生，如Kasai法（远端空肠造瘘双Roux-Y吻合法），Sawaguchi法（空肠造瘘、空肠端端吻合）、Suruga法（双管空肠造瘘Roux-Y吻合法）、肝门胃吻合术、阑尾间置肝门十二指肠吻合术以及加长胆支袢长度等。尽管有如此多的改进术式，术后胆管炎的发生情况却始终没有改观［9］。肝门空肠吻合术破坏了肠道运动，Y型输出襻蠕动异常，甚至可发生逆蠕动，容易造成肠道内容物潴留，便于细菌过度繁殖。空肠胆支扭转引起不全性肠梗阻使得空肠胆支肠腔压力增高是迟发胆管炎发生的常见原因［10］。食物反流情况确实存在，但当有足够的胆汁流出冲洗淤滞在胆肠吻合处的细菌时，术后胆管炎的发生率则会降低。
1.4 其他因素
Kasai手术虽通过重建胆道恢复胆流来改善肝脏淤胆情况，但对免疫介导的炎性反应过程并未进行干预，术后肝脏病变仍在进行。患儿肝功能不良，全身免疫力低下，极易感染引起胆管炎。术后激素的使用虽可降低炎症反应，减轻肝肠吻合处水肿，防止吻合口瘢痕形成，但亦可使患儿的免疫力下降，更易发生早期胆管炎［11］。此外，还有胆栓、胆管结石、上皮吻合等因素亦可诱发Kasai术后胆管炎，诸多机制相互影响，协同作用于胆管炎的发生。
2 临床上胆管炎诊治过程中存在的问题
2.1 胆管炎的诊断问题
BA患儿Kasai术后1个月内是胆管炎的高发期，临床诊断应包括无其他部位感染的发热（＞38 ℃）或表现为弛张热，皮肤巩膜黄疸加深或大便颜色变浅、呈白陶土色或小便呈浓茶色［12］。血培养发现致病菌可证实诊断，但阳性率很低，仅在20%~40%左右。临床上做胆汁培养比较困难，因其为有创性检查，且行肝脏穿刺无法保证可以取到胆汁，除非有明确的胆汁湖形成。实验室检查可见血白细胞升高，胆红素重新升高，但并不是所有胆管炎患儿的胆红素都升高。患儿出现上呼吸道感染或胃肠疾病脱水时亦可有胆汁流量减少。B超检查可见肝内胆管壁增厚、粗糙；而CT、放射性核素扫描、磁共振胰胆管造影对于胆管炎不能提供可靠的诊断依据。肝活检对于胆管炎的诊断有明确指导意义，但因其是有创检查方法，目前国内开展较少。国外有学者提出检测尿液中磺化胆酸（urianry sulfated bile axids，USBA）诊断胆管炎，但目前国内尚鲜见相关报道［13］。
2.2 胆管炎治疗方案难以统一
胆管炎的治疗是Kasai术后并发症防治的重点。针对胆管炎发生的可能病因，抗生素、激素、利胆药是目前临床上治疗胆管炎的主要药物。胆管炎的致病菌一般为肠源性革兰阴性杆菌，同时存在厌氧菌混合感染的可能。美罗培南是广谱的β-内酰胺类抗生素，对革兰阴性及阳性细菌均有抗菌活性，目前已作为预防和治疗胆管炎的一线药物［14］。值得注意的是，应用广谱抗生素仍出现高热且血培养阴性者，要警惕真菌感染的可能，真菌感染诊断困难、危害大，关键是预防其感染。激素因为有抗炎和免疫作用，目前较为广泛地应用于Kasai术后辅助治疗，但其安全性及近期、远期疗效争议较大。术后糖皮质激素早期使用可抗炎，减轻胆管水肿保持胆汁排除通畅；然而，激素也可降低患儿机体免疫力。2014年的一篇Meta分析并未发现激素对Kasai术后胆管炎的防治有改善作用［15］。熊去氧胆酸具有利胆、保护肝细胞、溶解结石的作用，常被用于Kasai术后，研究也证实其用于BA患儿Kasai术后可提高胆汁流量，降低胆管炎发生率［6］。近年来，益生菌由于具有调节肠道微生物群生态平衡的作用而被用于各种肠道疾病术后。有研究显示，与抗生素组相比，益生菌组不仅可降低胆管炎的发生率，还有促进患儿生长发育的作用，然而其对胆管炎的预防作用存在争议［16-17］，有待进一步研究探讨。
3 为何Kasai术后胆管炎难以克服
3.1 胆管炎发病机制不确切
影响Kasai术后胆管炎发病机制的因素较多，难以用单一原因来解释其发生发展过程。因此，临床上遇到术后胆管炎的患儿几乎都是多管齐下，包括高级抗生素、激素、保肝药物、利胆药物、肠道益生菌及中药等；经过治疗控制住体温后改为口服药物出院。下一次再出现黄疸加重、发热、大便颜色变浅等症状时又反复多次入院，仍然采用同样的治疗方案，而不是针对其发生原因进行个性化治疗。固然每一个胆管炎患儿发病的具体原因可能有所不同，但无法通过现有的检查手段来明确，因此临床医生才会有多管齐下的经验性治疗方案。
3.2 胆管炎规范治疗后没有恢复标准
胆管炎的临床诊断中提到Kasai术后出现无法用其他原因解释的发热、黄疸加重而考虑胆管炎的诊断，这是目前对于Kasai术后胆管炎最主要的临床诊断依据，也有通过血培养来明确细菌感染的类型。国内尚没有单位采用肝穿刺活检病理检查结果来证实胆管炎的诊断，因此谈及胆管炎的恢复标准也就无据可依了。患儿用药后体温恢复正常、黄疸消退、粪便颜色由浅变深等视为胆管炎已恢复，但是临床上没有确切的依据来说明胆管炎是否好转，久而久之，胆管炎成为Kasai术后慢性迁延性疾病，反复发作加重肝纤维化，促进肝脏功能衰竭，在一定程度上缩短了Kasai术后自体肝的生存时间。
3.3 肝脏本身的病变状况加重胆管炎的发生
BA患儿行Kasai手术时，肝脏已有不同程度的纤维化。Kasai术后尽管有部分胆管通畅，胆汁流出，但是其肝脏纤维化进程并没有停止。研究证实，BA患儿完成Kasai手术日龄越晚，其肝脏损害越严重，术后胆管炎发生次数越多，甚至有的患儿出现胆管炎持续状态，需长期住院治疗，这种肝脏进一步的硬化过程势必会加重已经通畅胆管的病变程度，无法控制的胆管炎过程导致胆管进一步闭塞并加重疾病进程，最终只有通过肝移植来挽救患儿生命［18］。
3.4 如何预防Kasai术后胆管炎的发生
临床医生认为不做肝门肠吻合手术就不会发生胆管炎，手术开放肝门部胆管，肠管贴敷于开放胆管部位，肠道内细菌迁移入胆管，加之Kasai术后胆汁流速较低，无法冲洗依附于肝门肠吻合处的细菌，引起胆管炎发生。诚然，这是一方面的原因，此外细菌也可经血行、淋巴途径感染诱发胆管炎。因此，保持足够的胆汁流速，控制血行性感染是减少胆管炎发生的主要方法；BA多数情况下在Kasai手术时都伴有肝、胆系统的纤维化，胆管增生，管腔变细，胆汁生成减少，均可影响胆汁流速，这些都是胆管炎发生的危险因素［19］。而且Kasai术后患儿免疫力低下，病原体容易趁虚而入。因此，临床上对于Kasai术后患儿采用利胆药物、保肝药物以及抗炎治疗利于胆管通畅排出胆汁；服用益生菌可以平衡肠道内菌群，对于改善胆管炎的发病情况可以起到一定的保护作用。激素的使用存在较大争议，对于减轻胆管水肿，延长自体肝生存情况争议较多。总之，仔细的肝门解剖，切除肝门部纤维条索，充分暴露更多的细小胆管，获取更多的胆汁流速，保持足够的胆支长度，术后尽早辅助保肝、利胆、抗炎治疗，是减少术后胆管炎发生的最佳措施。
4 解决术后胆管炎的发生问题是提高自体肝生存率的关键
术后胆管炎早期发生引起肝门部位梗阻，减少胆汁引流，影响手术效果。胆管炎反复发作还可加重肝纤维化程度，引起门脉高压。解决胆管炎的发生问题还需从病因入手，从根本上预防其发生，才能使Kasai手术获得最佳效果，提高患儿自体肝生存率［20］。目前来看，Kasai术后胆管炎是许多BA患儿都要经历的过程，而且每一次胆管炎的发生都加重肝功能的损害，而大剂量的药物治疗亦可增加肝脏的负担，加快肝脏衰竭，影响患儿预后。解决好术后胆管炎问题是提高自体肝生存情况的关键所在，必须引起广大儿科医务工作者的广泛重视，建议在国内开展多中心、大数据临床病例统计分析，从而找出预防和治疗胆管炎合理方案；引用精准医疗理念规范Kasai手术标准，统一术后治疗方案，同时应用肝穿刺活检病理诊断胆管炎的预后和转归，也期盼BA患儿Kasai术后胆管炎的治疗出现奇迹［21］。
引用本文 Zhan JH， Wei YY. The etiology and treatment of cholangitis after Kasai operation in biliary atresia patients[J]. Tianjin Med J, 2016, 44(7): 803-805. [詹江华 卫园园. 胆道闭锁患儿 Kasai 术后胆管炎病因及诊疗状况[J]. 天津医药, 2016, 44(7): 803-805]. doi:10.11958/20160236.
参考文献【略】