正因为电信号在大脑灰质中的传递，才使你能够很快读懂这篇文章的句子。灰质所处的位置是大脑皮层，那里有超过200亿个神经元，它们共同组成了电信号的传导通路，也构成了人类认知的基础。可以想象，如果这些电路出现了问题那后果会多么可怕。
部分儿童曾被检查出患有局灶性皮质发育不良（FCD）这种疾病，这部分孩子出生时就具有膨大和结构紊乱的大脑皮质，这些孩子在成长的过程中会经常经历癫痫以及异常脑电活动引发的脑猝病，最终导致发育迟缓和残疾。事实上，FCD是造成儿童患有难治性癫痫的一种常见原因，科学家花了数年时间对其发病机制进行研究，当时存在几种推测，认为可能是感染了某种病毒导致大脑皮质异常增生，或者是因为怀孕期间一个不小心的碰撞引起了大脑损伤。
但科学家最近认为基因突变才是FCD发生的根本原因。诺华生物医学研究中心、西雅图儿童研究院以及其他几个研究机构的科学家合作研究发现了四起由FCD的突变基因引发的病例，并在美国医学会神经杂志（JAMA Neurology）上发表了研究结果。研究人员证明了突变会影响mTOR分子通路的功能，而这个通路主要就是控制细胞的生长。同时他们还在6个大脑存在广泛性增生的患者脑内发现了这个基因突变，这个发现支持了关于基因突变才是导致大脑异常增生的假设，也给新的治疗手段提供了一个可能的研究方向。
“我们发现这些患者大脑组织中的细胞存在基因突变，这些突变导致了大脑结构的异常”文章第一作者西雅图儿童研究院研究医生Ghayda Mirzaa说：“我们现在正在根据这个发病机理来寻找小分子靶向药物治疗癫痫。”
从患者的脑组织中找到线索
William Dobyns 是Mirzaa的同事，也是论文的通讯作者，从上世纪90年代开始对FCD以及其他脑组织异常增生的患者进行登记，目的主要是从对患者的研究中找到针对性的治疗方法。
2012年，由Jeff Ojemann领导的西雅图儿童医院研究团队和神经外科医生合作，对患者的脑组织进行深入研究，并从中找到了一条十分有价值的线索。一些儿童因为脑电活动紊乱而接受了癫痫手术，这是最后不得已的治疗方法，但也为研究提供了宝贵的脑组织样品。如果患者在服用药物后仍然无法控制癫痫，那么神经外科医生就只能从他们的大脑皮层上切除那部分异常放电的神经元来控制癫痫的发作。手术中获得样本为科学家研究大脑异常放电提供了宝贵的研究材料。
经过生物化学实验的分析发现，这些样本的mTOR信号通路都存在异常活跃的现象，DNA测序也证实控制这个通路主要部分的基因发生了突变，但这个突变只存在于那些大脑大面积异常增生的患者脑组织中，而在FCD患者中并没有被检测到这些突变。
另外两个西雅图儿童医院的临床遗传学分析专家Mirzaa 和Dobyn怀疑另一部分患者的突变可能被其他的生理现象掩盖。高中时期我们在生物学课本上学到，个体的DNA是由精子和卵子中携带的遗传信息共同决定的，但这个说法过于简单，如果在胚胎发育的过程中所有的细胞复制的DNA信息都和最初的受精卵一样，那么我们可以用这个简单的理论来理解遗传的概念，但实际上，同一个个体的同一个器官中可能会发现两种或者几种遗传信息各不相同的细胞，这就是遗传上所说的嵌合体现象。
西雅图儿童医院的研究员想知道是不是FCD患者脑组织中事实上存在mTOR突变的细胞，但是因为这种细胞在组织中的占比非常少，所以之前的基因测序中都没有包含这样的样本。
揭开隐藏的突变
幸运的是，诺华肿瘤研究部门Wendy Winckler使用的新一代测序工具可以对这种假设进行验证。
“作为肿瘤测序实验室，我们的任务就是找到那一小部分细胞上存在的突变” Winckler说：“肿瘤组织是一个正常细胞、免疫细胞和癌细胞的混合体，我们的工作就是要从这些组织样本中发现那些低丰度的突变。”
从编码蛋白质的基因开始，她的团队对样本的基因进行了细致的研究，每个样本都要检测其中上万个细胞的基因序列，同时团队成员还将从患者父母的那里获得的周围组织（如血液、唾液和皮肤）的基因进行测序，以此为基线和患者本人测序结果进行比对。生物信息学家Katie Campbel还会对最终得出的数据进行详细的分析。
“我们利用软件来寻找组织中占比小于5%的细胞中存在的突变”，Campbell解释说：“我们曾经也有过在肿瘤细胞中寻找mTOR突变的经验，因为这个基因片段的作用主要是控制细胞的生长。”
Campbell对来自8个FCD患者和他们父母的样本的基因进行分析，她发现在这些FCD患者中有四个存在低丰度的mTOR通路基因突变，这些突变与在癌症患者中发现的突变一致。西雅图儿童医院和华盛顿大学基因科学中心的研究人员又使用针对性测序和深度测序两种方法对另外93个无法查明病因的FCD和弥漫性大脑异常增生的患者的组织进行测序，发现其中6个弥漫性大脑异常增生的患者存在mTOR基因突变，这也提示mTOR基因突变和FCD患者的大脑皮层异常增生有关。
同时，诺华专注于分子通路和神经科学研究的科学家还打算弄清楚这个突变对脑细胞究竟产生了哪些具体的影响，Carleton Goold、Sue Menon和他们的团队在鼠神经元上制造了这个突变，发现带有突变的细胞立马开始异常增大。研究员同时对大鼠的mTOR通路进行检测，发现在突变后的细胞中该通路的活跃程度明显升高。
最终科学家们希望能够挽救这些不断膨胀的细胞，他们尝试对这些突变的神经元细胞使用mTOR抑制剂，发现这些细胞的大小又缩小到了正常范围，这意味着未来对FDC患者的治疗可能可以从这个机制入手。
“这个通路的研究在癌症领域中非常普遍，现在它也将成为神经科学的一个重要研究方向”，在诺华带领验证实验工作的Leon Murphy说：“我们可能还会发现mTOR在其他疾病领域扮演的角色，将来有可能我们可以把一些抗癌药物重新研发用于神经系统疾病的治疗，从目前的临床前数据看，这很有可能实现，未来这类疾病患者的治疗将会有更多的选择。”
Reference
作者：Alyssa Kneller
来源：NERD Blog