为保障公众用药安全有效，完善和规范药品生产工艺管理，服务和指导申请人开展已上市化学药品生产工艺信息登记后的工艺变更研究工作，近日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（简称“CDE”）发布了关于《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见的通知（以下简称“指导原则”），并向社会公开征求意见。
《指导原则》指出，该原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的生产工艺变更研究，涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。同时，为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，《指导原则》对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
《指导原则》表示，变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助药品生产企业有针对性地开展变更研究。
此外，对于已上市化学药品生产工艺变更研究工作，《指导原则》表示需坚持以下四个基本原则：
第一，药品生产企业是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体。药品生产企业要对产品的研发和生产、产品的性质等有全面和准确的了解，在考虑对产品生产工艺进行变更时，药品生产企业应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响。生产企业除了要研究工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等，还需要注意对研究结果进行全面的分析，评价变更影响，是否符合国际现行标准，与原研产品质量是否一致、临床是否等效。
第二，是全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。由于药品研制和生产各环节的关系紧密，生产工艺的变更可能对药品的安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响，因此CDE要求企业在无法准确判断变更对产品的影响时，要进一步深入研究，综合评估生产工艺变更的影响。主要从产品化学、物理学、微生物学、生物等效性、稳定性方面任何改变进行评估，此外，还要评估工艺变更后产品与原研产品的等同性或等效性，要求生产工艺变更后产品应与原研产品保持质量等同，临床等效。
第三，研究用样品的选择原则是研究验证应采用商业化规模的样品，具体而言，生产工艺变更后产品与变更产品/原研产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较试验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行。
第四，是关联变更的研究原则。CDE指出，生产工艺某一项变更往往不是独立发生的，因此指导原则将一项变更伴随或引发的其它变更称之为关联变更。对于关联变更，指导原则要求，研究工作可按照指导原则中各项变更工作的基本思路分别进行。
《指导原则》征求意见的发布意味着生产工艺自查核查进入实质性的阶段，不过，值得注意的是，此次《指导原则》仅从技术角度阐述对产品进行生产工艺变更时，应进行的相关研究验证工作，不涉及具体处罚等措施。
转载自：药店经理人