几十年来，针对有些药物靶点的新药研发一直是困难重重，而磷酸酶靶点就是其中之一。磷酸酶是一种在很多细胞的信号通路传导上扮演着重要角色的蛋白质，但科学家这些年来投入了大量研究资源也没能在这个靶点上取得突破。
“一想到过去全球制药科学界在以磷酸酶为靶点的药物研发上投入的不计其数的时间和心血，我就觉得非常惋惜。” 诺华生物医学研究中心（NIBR）肿瘤研究部门执行总监Nicholas Keen如是说。
不过最近其中一个磷酸酶靶点被NIBR的科学家攻破了。他们使用了一种打破常规的创造性方法来阻断磷酸酶SHP2蛋白的功能，而这种蛋白参与了多种癌症的发生发展过程。科学家筛选出了几个能使这种蛋白功能得到抑制的化合物，作用机制类似于用胶水把蛋白质的周围封闭起来。研究团队接下来验证了这种分子胶水可以杀死小鼠体内的癌细胞，该成果已于6月29日发表于《自然》杂志。目前科学家还在对这种能够杀死癌细胞的胶水的分子结构做进一步优化，并计划在患者中开展临床试验。
“SHP2蛋白质的工作机理就像门的铰链，只有打开来才能读取关键信息，我们正是利用了它的这个特点”，论文的通讯作者Pascal Fortin进一步解释说：“这种蛋白质只有在结构展开的时候才开始正常发挥功能，所以我们试图让它的结构一直保持在闭合状态。我们应该是第一个发现能够抑制这个重要靶点的具有类药性质化合物的研究团队。”
为什么选择了
SHP2
SHP2是一系列酪氨酸激酶受体如EGFR、FGFR2、 HER2以及ALK的帮凶，大约30%肿瘤细胞系内的酪氨酸激酶受体都发生了改变，这使得原来控制细胞生长和分化的MAPK分子信号通路被过分激活，而这个激活的过程需要SHP2的参与。
文章的第一作者Ying-Nan Chen于2007年最早提出可以将SHP2作为药物研发的新靶点，她发现这个蛋白在多种癌细胞的生长中都发挥着重要的作用。
她说：“过去的5年里我们发现这个蛋白质实际发挥的功能比我们原来想到的还要重要许多。”
它的重要作用在一个多基因敲除的实验中得以展现。NIBR科学家在390个人类细胞系上敲除了7500个基因，相当于人类总基因数量的三分之一，从而使细胞的弱点暴露。实验中研究团队还发现了一个明显的特点：对于那些酪氨酸激酶受体改变的细胞，SHP2蛋白表达水平下降时，其细胞的生存能力也被削弱了，这些突变细胞的生存非常依赖于SHP2蛋白。
明确了SPH2抑制剂的治疗潜能后，研究人员对于发现治疗药物信心满满。不过他们首先的克服一个巨大的困难挑战，那就是弄清楚蛋白质的自身结构。
应对
挑战
SHP2的关键部位，即能够激活细胞信号通路的位置，十分类似于电池的尾端，布满正电荷，这给药物研发科学家们制造了一个不小的难题。因为本身携带正电荷的分子容易吸引携带负电荷的分子，但是既携带电荷又能够作为候选药物的分子数量很少（因为带电荷的分子很难顺利穿过细胞膜抵达作用靶点）。科学家发现了多个能够阻断SHP2信号通路的化合物，但是它们都带有负电荷。
“因此，在持续针对SPH2靶点寻找化合物两年后，我们决定停下脚步重新审视这个蛋白质的生物学结构。” NIBR蛋白质组学和化学研究中心执行总监、也是《自然》论文的通讯作者Travis Stams说：“我们的直觉认为需要寻找其他途径来阻断这个蛋白质的功能。”
研究人员完全投入在SPH2铰链区结构（hinge）的研究当中，对蛋白质可能存在的不同构造都做了设想。他们发现这个蛋白质的活性位点只有当其伸展的时候才能暴露，所以我们就猜想是不是能找到一种办法让这个结构一直保持关闭呢？于是研究人员设计了一个非常规、多步骤的化学筛选方法，希望能找出这样的化合物。
SPH2分子胶水也正是这样诞生了。通过结晶和诱变实验，科学家发现有一种化合物能够填补蛋白质铰链区附近的一个空洞，使结构牢牢关闭，无法张开。他们还尝试将这种分子胶水应用在携带酪氨酸激酶受体突变的人肿瘤细胞的小鼠模型上，最终肿瘤全部消失得无影无踪。
“这个重要的发现可能与多种顽固性血癌和实体肿瘤发展有潜在的关联”，Fortin说：“这还可能和肿瘤免疫治疗相关，因为有一些证据表明SHP2能够调节免疫功能。”
除此之外，这个研究还打破了过去的一个教条，很多研究人员都认为破坏磷酸酶信号通路是不可能的，这个通路被贴上了“不可能成药”的标签。
“我对研究充满激情，我讨厌‘不可能成药’这样的标签“，Keen说：“只要研究人员努力攻克，再难的靶点也可以变成可药性的靶点。”
Reference
作者：Alyssa Kneller
来源：NERD Blog