潜心布局：华海药业抗体药物进展

申请成为专栏作者，或原创投稿

请联系：editor@med.sina.com（刘女士）

前言：

上海华奥泰生物、华博生物为华海药业全资子公司，ONCOBIOLOGICS为华海药业关联公司。

项目

公司

备注

重组全人源抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体注射液(HOT3010)

上海华奥泰生物

2016年12月，临床批件制证完毕，已发批件。ONS3010 (阿达木单抗)，申请RA适应症等

重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白眼用注射液（HB002.1M）

华博生物

2016年11月，临床审批完毕。治疗用生物制品1类，申请AMD适应症。截止2015年12月投入过4000万元

贝伐珠单抗

上海华奥泰生物

临床前

曲妥珠单抗

上海华奥泰生物

临床前

利妥昔单抗

上海华奥泰生物

临床前

HB002.1T

华博生物

治疗用生物制品1类，临床前，拟用于肠癌、胃癌治疗

HB001

华博生物

临床前。新型重组双功能融合蛋白，可同时与TGF-β1和podoplanin (PDPN)结合

HB002

华博生物

新型重组双功能融合蛋白，可同时与TGF-β1及VEGF结合

HB005

华博生物

淋巴瘤

HB008

华博生物

乳腺癌

HB016

华博生物

淋巴瘤

HB017

华博生物

类风湿关节炎

HB018

华博生物

实体瘤

抗体偶联药物（ADCs）

上海华奥泰生物、华博生物、多禧生物

2016年10月，多禧生物与上海华奥泰生物及华博生物签署了合作开发战略协议。

参考：http://www.huabobio.com/chinese/products.html

▍1.简介

上海华奥泰生物药业有限公司成立于2013年，为华海药业全资子公司。全力打造符合CFDA,US FDA,EU EMA的GMP标准的生产线，现有200L与1000L即抛式生物反应器，以及包括预充针灌装在内的先进的无水灌装生产线。

由“国家千人”特聘专家朱向阳博士领导。加入华海制药之前，曾长期BI的不同领域和地点工作，领导和参与了30多个单抗或双靶点抗体项目的研究，其中包括目前临床二期和三期的项目。朱向阳是单抗rasankizumab的发明人和项目负责人。

杜轶博士现任华奥泰生物副总经理，分管质量与注册方面工作，同时还兼任华海（美国）国际有限公司战略联盟经理，负责维持与美国战略合作伙伴的工作关系，协调各方资源以推进生物类似药项目在欧美以及中国地区的申报。

▍2.原液车间：

可以实现200L细胞培养规模的临床前的三批临床申报的中试需求，也可实现1000L的细胞培养规模的临床样品的生产需求。

▍3.制剂车间:

制剂灌装车间采用当今国内外先进的制药技术、工艺和装备设计建设，完全符合中国新版GMP以及美国、与欧盟的GMP标准，可用于生物药物尤其是治疗用单克隆抗体的制剂工艺开发，、中试生产和产业化生产。

▍4.选址:

上海华奥泰生物药业有限公司生物制品研发中试平台项目由上海华奥泰生物药业有限公司投资建设，选址位于上海市浦东新区张江高科园蔡伦路538号园区，主要使用主楼一层（西侧）及副楼一层（全部）、二层（北侧）的空置厂房进行项目建设。拟投资一亿元，正在建设中。

参考：http://www.huahaipharm.com/news_det.asp?info_kind=002001&ID=1838

▍1.简介

华博生物成立于2011年，是华海药业全资子公司。利用公司所拥有的专利技术完全致力于靶向治疗药物的研究开发，开发的产品包括抗体及Fc-融合蛋白。华博公司首期投资5000万元人民币，拥有1000平方米的实验室。

团队带头人来自于英克隆（ImClone Systems）。

▍2.技术平台：

重组双功能融合蛋白技术

双功能融合蛋白的作用机理在于能够同时干扰两个促进肿瘤恶化的靶点。利用人IgG1的Fc段能够形成同源二聚体的特点，开发出的融合蛋白二聚体能够显著增加与其相应靶点的结合活性。该双功能融合蛋白的结构为A-Fc-B 或者 A-B-Fc（其中A和B分别代表了具有某种特定靶点结合活性的蛋白单体）。

▍3.在研项目：

(1)HB-001项目的作用机理: 

HB-001为一种新型重组双功能融合蛋白，同时与TGF-β1（transforming growth factor-β1）和podoplanin (PDPN)结合。

TGF-β1是一种肿瘤生长抑制因子，在肿瘤发展的中晚期，可通过以下途径促进肿瘤转移：1）诱导肿瘤细胞从上皮样向间质样转化;2）抑制机体抗肿瘤免疫功能;3）通过诱导VEGF的分泌而促进肿瘤内血管形成。

TGF-β1在肿瘤发生过程中的双向活动 (Nature Review Drug Discovery, 2012, 11, 790-811)。

PDPN在许多肿瘤细胞过高表达（如乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤等）。肿瘤细胞表达的PDPN可与血小板表面的CLEC-2结合，诱导血小板活化凝集。凝集的血小板可包裹在肿瘤细胞周围，在肿瘤细胞与免疫细胞之间形成一道屏障，保护肿瘤细胞免受免疫细胞的攻击。另外，激活的血小板可分泌VEGF，促进肿瘤血管形成。血小板还可以将肿瘤细胞与白细胞一起形成复合物，增加与血管内皮细胞的粘附，促进肿瘤细胞从血管内向血管外渗透，从而促进肿瘤转移。

(2)HB-002项目的作用机理:

HB-002是一个新型重组双功能融合蛋白，可同时和TGF-β1 、VEGF 结合。TGF-β1促进肿瘤转移的机制之一就是通过诱导VEGF的分泌，所以同时阻断TGF-β1 及 VEGF两个靶点，一方面可以直接抑制肿瘤血管形成，另一方面则进一步抑制后续VEGF以及其它促进肿瘤转移及免疫抑制的细胞因子的产生。

(3)HB-005db是针对CD20的人鼠嵌合抗体。

该抗体经过了基因工程改良，具有较强的ADCC及CDC活性。利用裸鼠肿瘤模型，HB-005db可以显著抑制肿瘤生长，抑制效果明显优于美罗华。

▍4.知识产权专利：

(1)HB-001：

新型重组双功能融合蛋白及其制法和用途。专利号：201110178342.9，2014年8月。

(2)HB-002.1：

新型重组融合蛋白具有血管抑制及抗肿瘤活性。

(3)HB-002：

新型重组双功能融合蛋白及其制法和用途。

▍1.2016年2月，华海药业公告:

2013年5月7日，公司公告了与美国ONCOBIOLOGICS公司签订生物药战略联盟及合作经营、合资经营、共同开发及技术许可等协议。

2014年12月23日，公司与美国ONCOBIOLOGICS公司签订了补充协议，鉴于市场形势的变化，双方同意暂停原协议签订的2个产品（利托昔、赫塞汀单抗）的研发合作计划，公司继续享有ONS3010（修美乐）和ONS1045（阿瓦斯汀）2个单抗产品在中国100%市场许可的权益；同时终止双方在中国成立生物医药合资公司的计划和ONS1045（阿瓦斯汀）在欧美发达国家的合作计划，并允许美国ONCOBIOLOGICS公司在1年内可以溢价回购公司拥有的生物药ONS3010（修美乐）在欧美发达国家市场51%的权益。

2016年1月，由于美国ONCOBIOLOGICS公司未能按时履行补充协议中双方约定的回购生物药ONS3010（修美乐）在欧美发达国家市场权益的付款义务， 因此公司仍继续享有生物药ONS3010（修美乐）在欧美发达国家市场51%的权益。 同时公司将选择公开转让公司享有的ONS3010（修美乐）在欧美发达国家市场51%的权益。

▍2.2015年报表示：

公司通过与美国Oncobiologics公司的战略合作，引进了具有国际水平的生物类似药-阿达木单抗，并且在国内开展临床申报工作。其中截止公告期投入超过3000万人民币。

▍3.ONCOBIOLOGICS在2016年11月公布了阿达木美国，欧洲一期临床数据:

参考：http://ir.oncobiologics.com/phoenix.zhtml?c=254316&p=irol-newsArticle&ID=2222142

2016年10月20日，多禧生物与上海华奥泰生物及华博生物签署了合作开发抗体偶联药物（ADCs）战略协议。根据此协议，华奥泰生物和华博生物将可把所开发的药用单克隆抗体与多禧生物的专利ADC技术相结合，研制出更加高效低毒的抗癌生物药物；多禧生物可依托华奥泰生物现代化的生物制剂生产平台，加速推进ADC药物的临床后期试验或生产。

多禧生物2012年成立于杭州。公司致力ADCs药物研发。公司首期融资四千万元。在2016年7月26号曾召开融资路演见面会，中金、贝达药业、杭州城投、浙商创投、财通资本等参与其中。 

【参考】

http://db.yaozh.com：

https://worldwide.espacenet.com/；

http://www.huaota.cn/；

http://www.huabobio.com/about.html；

http://ir.oncobiologics.com；

华海药业官方信息披露等。

撰文：Daniel

编辑：zoe

▷ 单抗布局之丽珠单抗与华兰基因

▷ 未来沃森生物最大看点：嘉和生物

▷ 抗体偶联药物(ADCs)国内申报布局

▷ 布局PD-1/PD-L1企业一览