ICH于2016年10月发布了《Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) Questions and Answers》，本群群友对此Q&A进行了翻译整理（Q&A前面参考的网上译文），供大家参考，希望大家多提宝贵意见。
明天就是农历丁酉年（鸡年）的春节了，医药信息新药开发群、交流群的管理团队祝全体群友新春快乐！身体健康！阖家欢乐！万事如意！
本文就当做新春礼包奉送给大家，希望大家笑纳！
5. 起始物料和源物料的选择
5.1 总则
5.1.1 化学合成原料药起始物料的选择
在确定原料药的生产工艺从哪里开始时（如，选择起始物料），应考虑以下原则：
· 通常，生产工艺开始时的物料属性或操作条件的改变对原料药质量的潜在影响较小。
o 风险和生产工艺步骤数之间的关系是两个因素导致的结果：一个涉及原料药的物理属性，另一个涉及杂质的形成、去向和清除。原料药的物理属性取决于最后的结晶步骤及后续操作（如，研磨、微粉化），这些都发生在生产工艺的最后。生产工艺早期引入或生成的杂质通常比生产工艺后期生成的杂质有更多的机会由纯化步骤（如，洗涤、分离出中间体的结晶）去除，从而残留到原料药中的可能性较小。当然，有些时候（如，用固体载体合成多肽或寡核苷酸），风险与生产工艺步骤数之间的关系也非常有限；
· 法规机构评估对原料药及原料药生工艺的控制是否充分，包括对杂质是否有适当的控制。要开展此评估，申请文件中应充分描述原料药的生产工艺，以便法规机构理解杂质在工艺中如何形成，工艺改变会如何影响杂质的形成、去向及清除，以及拟定的控制策略为何适合原料药的生产工艺。这通常包括多个化学变化步骤的描述。
· 影响原料药杂质谱的工艺步骤通常应包括在申报资料3.2.S.2.2工艺描述部分中；
· 汇聚式合成原料药生产工艺的每一个分支均开始于一个或多个起始物料。ICH Q7中描述的GMP条款适用于每一个起始物料开始引入的分支。在GMP条件下生产，并结合适当的控制策略能够为原料药的质量提供保证；
· 起始物料应是具有明确化学性质和结构的物质。不分离的中间体通常不作为合适的起始物料；
· 起始物料是作为重要结构片段并入原料药结构中的。此处的“重要结构片段”用于区分起始物料与试剂、溶剂及其他原料。用来制备盐、酯或其他简单衍生物的商业可得化学品属于试剂。
选择起始物料时应当考虑上述全部的原则，而非仅严格遵循其中的某个原则（参见案例4）。
5.2 起始物料或源物料的申报信息
申请者应指出所有拟定起始物料或源物料，并提供合适的质量标准。化学合成及半合成原料药的拟定起始物料应适当论证。
5.2.1 化学合成原料药起始物料的选择依据
申请者应根据5.1.1节列出的起始物料选择总则中的原则来论证每一个起始物料的适当性。可包含以下信息：
· 分析方法检测起始物料中杂质的能力；
· 在后续工艺步骤中，这些杂质及其衍生物的去向及清除；
· 拟定起始物料的质量标准如何有助于控制策略。
作为论证的一部分，申请者应提供原料药生产的合成路线图，清晰地标出拟定起始物料。起始物料质量标准的变更，及从起始物料到最终原料药的合成路线的变更，必须满足当地批准后变更的要求。另外，也适用起始物料供应商的变更。
申请者通常无需论证将商业可得化学品用作起始物料。商业可得化学品通常是指在现已存在的、非药品市场作为商品而非起始物料销售的化学品。定制合成的化学品通常不属于商业可得化学品。如果定制合成化学品用作起始物料，则需要按照5.1.1节列出的起始物料选择总则中的原则做合理化论证。
有时原料药生产商为保证商业可得化学始终如一的质量而进行额外的纯化步骤。这种情况下，这额外的纯化步骤应作为原料药生产工艺的一部分。通常要提供起始物料进厂和纯化过后的质量标准。
案例4：选择合适的起始物料
这个例子说明了在选择起始物料时，考虑起始物料选择总则中的所有原则的重要性，而不是单独应用其中某一个原则。这个例子是虚构的，基于一个相对简单的分子的线性合成，并不是要传达与步骤数有关的任何特定含义。
化合物A为商业可得非手性前体，通过步骤1中使用立体选择性试剂，合成化合物B。最终原料药的立体构型即来自于化合物B的合成。步骤1中会形成少量的化合物B的对映异构体。一旦形成，两个立体构型皆顽固存在于接下来的合成步骤，所以原料药中也会少量存在不想要的对映异构体，作为特定杂质。根据“影响原料药杂质谱的工艺步骤通常应包括在申报资料3.2.S.2.2工艺描述部分中”的原则，应在3.2.S.2.2部分描述步骤1，并且将化合物A作为起始物料。
但是，对于这个工艺来说，原料药中所有显著的杂质（除了对映异构体）均来自于步骤4，5和6。步骤2和3对于原料药的杂质谱没有影响，步骤1唯一的影响就是对映异构体杂质。另外已知步骤1中形成的手性中心在后续步骤的工艺条件中是稳定的（如，不发生外消旋转变），并且化合物D有检测相应对映异构体有效的方法。因此，只要D满足起始物料选择总则中的大部分原则，那么依据生产工艺早期的工艺步骤相对于生产工艺后期的工艺步骤对原料药质量的潜在影响较小的原则，将D而不是A作为起始物料也是合理的。在这个案例中，步骤1唯一影响的就是原料药中对映异构体杂质，而这可以通过在化合物D中以合适的限度控制其相应的对映异构体代替。为论证这样的提议符合法规原则，应向法规机构提供步骤1到3的信息。
如果原料药的手性中心来自商业可得前体A，而不是在步骤1中构建，那么应进行相似的讨论。
Q1：ICH Q11提到“起始物料是作为重要结构片段并入原料药结构中的”。那么，为什么合成中较后使用的、明显包含重要结构片段的中间体，通常不被接受作为起始物料呢？
A1：“重要结构片段”的选择原则经常被误解为拟定起始物料应与原料药结构上相似。但是，如ICH Q11所述，该原则意在帮助区分试剂、催化剂、溶剂或其他原料等对原料药的分子结构没有贡献“重要结构片段”的物料和贡献重要结构片段的物料。它并没有规定选择非常靠前或非常靠后的中间体作为起始物料。如果距离原料药不是只有少数几个化学变化步骤，并且按照ICH Q11总则的论证可以接受，那么拟定起始物料可以是商业可得化学品后几步的物料。存在“重要结构片段”不能作为起始物料选择的唯一依据。法规机构可能不会接受仅以“重要结构片段”论证的物料作为起始物料，因为也应该一并考虑拟定起始物料选择的其他原则。
Q2：ICH Q11建议“影响原料药杂质谱的工艺步骤通常应包括在申报资料3.2.S.2.2工艺描述部分中”。那么，有关物质或诱变性杂质达到什么样的水平会被认为对原料药的杂质谱有影响呢？
A2：对于非诱变性有关物质，原料药中可能存在的，且高于ICH Q3A鉴定限的杂质被认为是对原料药的杂质谱有影响。ICH Q3A中关于鉴定限的要求如下：
最大日剂量
报告限
鉴定限
毒理限
≤2g/day
0.05%
0.10%或1.0 mg/day的摄入量（哪个更小）
0.12%或1.0 mg/day的摄入量（哪个更小）
>2g/day
0.03%
0.05%
0.05%
对于诱变性有关物质，原料药中可能存在的，且高于ICH M7可接受摄入量30%的诱变性杂质通常被认为是对原料药的杂质谱有影响。可以使用ICH M7中的任一方法来确定某个杂质是否会高于阈值的30%。ICH M7中30%的阈值与ICH Q3A中的鉴定限的内涵类似。
与ICH M7和ICH S9一致，也存在原料药起始物料选择时不需要特别考虑上述水平的诱变性杂质谱的情形（如，原料药本身具有基因毒性和这些指南中描述的其他情形）。在这种情况下，不认为诱变性杂质影响原料药的杂质谱，除非其高于ICH Q3A的鉴定限。
生产中经过多个步骤仍顽固存在的杂质应结合Q&A 3考虑。
Q3：ICH Q11 案例4中的“顽固存在”的杂质是什么意思？
A3：ICH Q11建议“影响原料药杂质谱的工艺步骤通常应包括在申报资料3.2.S.2.2工艺描述部分中”。但是，如ICH Q11 案例4所述，如果拟定起始物料之前的步骤中顽固存在的杂质本身不影响原料药杂质谱，并且杂质来源于生产工艺早期，经过多个步骤仍顽固存在，则不一定适用这个原则。在案例4中，有多个步骤（从化合物B到化合物D）不影响原料药杂质谱。如果没有这个例外，这些步骤应该包括在申报资料3.2.S.2.2工艺描述部分。顽固存在的杂质在后续步骤中可能反应，也可能不反应，但是并没有被清除到认为不再影响原料药杂质谱的水平（影响水平参加Q&A 2）。例如，顽固存在的杂质可能与中间体或原料药有相似的理化性质（如，溶解度），就像案例4中的对映异构体，这将使得清除变得极其困难。
ICH Q11 案例4 说明了当合成路线中有顽固杂质，即使会影响原料药的杂质谱，但在起始物料的质量标准中控制该杂质仍是可以接受的。因此，只要符合ICH Q11总则中其他原则（ICH Q11 5.1.1部分），在3.2.S.2.2部分不是必须要包括形成此类杂质的工艺步骤。案例4不单单只针对立体异构体，也可以适用于其他类型顽固存在的杂质。
在案例4中，从起始物料D到原料药有3个化学变化步骤。案例4中的3个步骤并不意味着所有个案中3个化学变化步骤就足够了（参见Q&A 6），也不是说3个化学变化步骤是必须的。
在案例4中，ICH Q11原则的应用包括在拟定起始物料D中控制对映异构体，并且结合对D之前的步骤不影响原料药的杂质谱的认知。
Q4：在起始物料的选择和论证时，申请者如何确定哪些工艺步骤影响原料药中的诱变性杂质谱？
A4：作为确定哪些工艺步骤影响原料药杂质谱的一部分，申请者应首先确定工艺中可能形成或引入的诱变性物质。然后，申请者再确定哪些步骤对原料药中能达到影响杂质谱水平的诱变性杂质有作用。
可以使用ICH M7中的危害评估要素来确定哪些实际存在和潜在的杂质具有诱变性。对于起始物料的选择和论证，建议采用以下方法：
· 在原料中已鉴别的杂质（“实际存在的杂质”）应分析其诱变性。
· 从商业可得化学品到原料药合成中所使用的试剂、溶剂和其它化合物，应分析其诱变性。注意这很可能包括最终拟定起始物料之前的步骤中所用到的试剂、溶剂和其它化合物的诱变性分析。
· 诱变性物质，如商业可得前体或合成中间体的杂质，或者合成中副反应的产物，也可能在原料药中以安全水平存在。但是，这类诱变性杂质和副产物通常比试剂、溶剂和中间体的存在水平更低。因此，这类杂质从之前的步骤中显著残留到原料药的风险要比同样步骤中试剂、溶剂和中间体残留到原料药的风险要低。申请者应使用基于风险的推理来确定这类潜在杂质的危害评估应该包括哪些步骤，如果这些杂质和副产物包括在诱变性杂质评估中，则在识别出其合成点时，要对风险评估进行讨论。
· 对于起始物料为商业可得化学品，且其在原料药较后的合成步骤中引入（其合成路线已知），应分析该起始物料化学合成的最后一个步骤中的潜在诱变性杂质。这种情况下，因为根据商业可得性已经选择了起始物料，所以应使用诱变性评估来确保对起始物料的控制是充分的。
可以在申报资料中提交潜在诱变性杂质评估中所搜集到的信息，这些信息在多方面都有意义。例如，拟定起始物料的论证应该包括能证明该拟定起始物料的上游（合成路线更前面）对原料药杂质谱没有影响。并且，可以用拟定起始物料到原料药的工艺中诱变性杂质形成或清除的信息，或者这些杂质在拟定起始物料的质量标准中控制的信息来支持所拟定控制策略的适用性。ICH Q11顽固杂质的例外也适用于诱变性杂质（参加Q&A 3）。此外，如果不影响原料药杂质谱，涉及诱变试剂或杂质的步骤也可能在起始物料之前（参加Q&A 5）
关于危害评估，诱变性杂质的风险定性和控制，本Q&A所述的方法与ICH M7的原则是一致的。另外，本Q&A不适用于ICH M7不适用的原料药和适应症（如，遗传毒性原料药，ICH S9的晚期癌症）。但是ICH M7并没有给出如何将诱变性杂质评估应用于合适起始物料选择的论证中的具体指南。本Q&A根据ICH Q11 影响原料药杂质谱的概念，说明了ICH M7原则在起始物料的选择及论证中的应用。
Q5：是否所有涉及诱变试剂、杂质或者构建区位或立体化学构型的步骤都需要包括在3.2.S.2.2工艺描述部分中？
A5：不是。ICH Q11起始物料选择总则并不包括所有涉及诱变试剂、杂质的步骤都需要包括在3.2.S.2.2工艺描述部分的建议。同样的，总则也不包括将构建区位或立体化学构型的步骤（从而导致区位或立体异构）包括在3.2.S.2.2工艺描述部分的建议。但是，在确定是否包括涉及诱变试剂、杂质或者构建区位或立体化学构型的步骤时，也应该考虑ICH Q11其他关于杂质（Q&A 2,3,4）和充分的工艺（Q&A 6）的原则。例如，只要符合ICH Q11总则，诱变性化合物可以在起始物料之前引入，或者是起始物料本身。
Q6：ICH Q11提到“申报资料中应该充分描述原料药生产工艺……”。为保证申报资料3.2.S.2.2工艺描述部分原料药生产工艺描述充分，申请者在选择拟定起始物料时应如何考虑？
A6：在判断申报资料3.2.S.2.2工艺描述部分原料药生产工艺是否描述充分时，应考虑以下几点：
首先，申请者应该评估生产工艺中的哪些化学变化步骤影响原料药的杂质谱。这些步骤通常应包括在3.2.S.2.2部分（Q&A 2, 3, 4）。
其次，申请者需检查那些影响原料药杂质谱步骤的上游。这些步骤如果存在以下情形，也应该包括在3.2.S.2.2部分：
· 其中包括，在工艺中特意增加一个单元操作来控制特定杂质，否则会影响原料药杂质谱。为支持论证，在拟定起始物料之前增加多步纯化工艺是不适当的。
· 为防止杂质生成，需要对其小心控制（如，在较窄的参数范围内），否则会影响原料药杂质谱。
在考虑这两点之后，如果评估的结果是只有少数几步化学变化步骤，则通常需在3.2.S.2.2部分增加一个或更多个步骤。这是为了保证有足够的步骤在GMP条件下生产，并且降低起始物料污染的风险和将来起始物料合成路线或供应商变更的风险。以下段落给出了降低风险的进一步解释，应该一并考虑。
· 尽管ICH Q11没有指出在GMP条件下应该生产几个步骤，为降低污染的风险，并支持整个产品生命周期控制策略的有效实施，ICH Q11建议在3.2.S.2.2部分应包括“多个化学变化步骤”。当只有少数步骤时，则会增加污染的风险，需要申请人在其起始物料的质量论证中说明，并且最好通过在3.2.S.2.2部分增加一个或多个步骤来降低风险。
o 还要考虑将来起始物料合成变更所带来的潜在风险（参加Q&A 14）。尤其是，拟定起始物料距离商业可得化学品下游很多步时，其合成路线变更的可能性将会增加。因此，如果起始物料距离原料药仅有少数几步时，用以后的合成路线产生的杂质不能被检出或者被适当的清除的风险将会增加。为确定需要包括几个额外的步骤，申请者也要考虑其他降低风险的方法：例如，在拟定起始物料的质量标准中纳入根据不同的理化分离和检测原理能够检测到多种可能的杂质的分析方法，并且为非特定杂质制定适当的可接受标准。
申请者应该在拟定起始物料的论证中包括一个关于其在确定申报资料3.2.S.2.2工艺描述部分原料药生产工艺是否充分时所考虑的因素的全面描述以确保适当的降低风险。
Q7：选择起始物料时，是否应该考虑并满足ICH Q11总则中的所有原则？
A7：申请者在选择和论证拟定起始物料时应考虑ICH Q11总则中的所有原则，而不是仅仅只选择其中一部分原则，并用他们来论证起始物料。如果拟定起始物料不能满足所有的原则，则应该给出合理解释来说明该起始物料是合适的。
Q8：ICH Q11起始物料选择总则是否适用于发生多步化学变化，但中间体未分离的工艺？
A8：适用。ICH Q11起始物料选择总则适用于发生多步化学变化，但中间体未分离的工艺。当没有这样的分离（如，结晶、沉淀）时，应有其他单元操作（如，萃取、蒸馏、清除剂的使用）对杂质进行充分控制，并在申报资料中描述。原料药合成工艺应该包括适当的清除杂质的单元操作。
ICH Q11总则也适用于连续依序发生的化学变化。不分离的中间体通常不作为合适的起始物料。
Q9：ICH Q11起始物料选择总则是否适用于线性合成和汇聚式合成中起始物料的选择？
A9：适用。ICH Q11起始物料选择总则适用于线性合成和汇聚式合成中起始物料的选择。ICH Q11总则应独立地应用于汇聚式合成的每一个分支，除非分支的汇聚点发生在适当的起始物料之前。
关于线性合成和汇聚式合成的定义合成的同事比较熟悉，这里借用一个小小的示意图来帮助大家理解。
线性合成：A→B→C→D→E→F→G
汇聚式合成：A+B→C D+E→F C+F→G
Q10：起始物料的质量标准制定中有哪些重要的考虑？
A10：作为控制策略的一部分，申请者应提供并论证所有拟定起始物料的质量标准（包括检测项目列表，方法的引用以及适当的可接受标准）。
起始物料的质量标准应该包括鉴别和纯度检测（如，杂质的控制），可以包括含量的、特定杂质的、非特定杂质的、总杂的、溶残的、试剂的、元素杂质的和诱变性杂质的可接受标准。检测项目和可接受标准应该根据工艺知识和控制策略而定。使用的检测方法应该经过适当的验证。质量标准的论证应该包括风险评估和后续步骤清除杂质的能力。
Q11：对于商业不可得的起始物料，合成路线需要提供哪些信息？
A11：为帮助论证起始物料的控制，应提供拟定起始物料如何制备的相关信息（如，起始物料的生产工艺流程图，体现所用到的所有的试剂，催化剂和溶剂）。应该包括拟定起始物料的实际存在和潜在的杂质信息。
Q12：商业可得化学品和定制合成化学品之间有什么区别？
A12：ICH Q11提到“商业可得化学品通常是指在现已存在的、非药品市场作为商品而非起始物料销售的化学品”。ICH Q11中并没有给出定制合成化学品的定义，但是定制合成化学品通常被理解为专为原料药生产商的要求而制备，或内部或外部，或可购买，但只用于医药生产。
ICH Q11对商业可得化学品和定制合成化学品做了重要区分。申请者通常无需论证将商业可得化学品用作起始物料，而需根据ICH Q11总则来论证将定制合成化学品作为拟定起始物料。
某化学品可以从多个供应商处获得，但不能将其作为指定该化学品为商业可得起始物料的唯一理由，因为这包括定制合成化学品随着时间的推移已经可以从多个供应商处获得的情形。这类化学品仍然要依据ICH Q11起始物料选择总则来论证。ICH Q11在商业可得化学品中提到的“非药品市场”是为了排除将中间体定义为商业可得化学品的情形。
在合成的较后步骤（如，原料药合成的最后一步化学变化）引入被证实为商业可得化学品的起始物料是可以接受的。
如果小规模生产的化学品的生产规模足以供应原料药的生产，并且该化学品也用于现已存在的、非药品市场，那么可以作为商业可得起始物料。
在某些情况下，有些化学品不符合商业可得化学品定义（如，没有非药品用途），但是结构足够简单，即使没有论证也是可以接受作为起始物料的（如，受到保护的天然氨基酸作为药物构建模块）。
Q13：商业可得化学品作为起始物料时，应在申报资料中包含哪些信息？
A13：申请者通常无需论证将商业可得化学品用作起始物料（ICH Q11, 5.2.1部分）。但是申请者需提供基本信息（化学名、化学式、分子量），杂质谱的信息，以及生产工艺的控制策略如何论证起始物料的质量标准的信息。
如果原料药生产商为保证商业可得化学始终如一的质量而进行额外的纯化步骤，ICH Q11建议将额外的纯化步骤作为生产工艺的一部分，包括在申报资料的3.2.S.2.2部分。
我们也认识到，由于知识产权等的限制，申请者有时无法获取商业可得化学品的详细生产工艺信息。但是，在分析潜在杂质（如，已知使用催化剂）时，公开的有据可查的合成路线可以提供重要的信息。申请者应制定合适的控制策略，并且应根据科学知识和可用信息来论证拟定起始物料中理论上实际存在和潜在杂质的拟定质量标准。
所有的起始物料，申请者应制定合适的控制策略，并且能够论证其拟定质量标准。
Q14：ICH Q11是否包括批准后对起始物料之前的步骤变更的具体指南（如，合成路线、试剂、溶剂、起始物料供应商的变更）？
A14：不包括。ICH Q11没有明确包括批准后对起始物料之前步骤变更的具体指南。但是，ICH Q11描述了应使用基本科学和基于风险的概念来评估批准后变更对起始物料之后工艺的影响（ICH Q11 9 生命周期管理），这些相同的概念也应该应用到起始物料之前变更影响的评估中。
如，应评估起始物料之前的变更对起始物料的影响（如，对现在的及潜在的新杂质的影响，包括潜在的诱变杂质和元素杂质），必要时评估对原料药的影响。该评估应该基于风险评估，和对拟定变更的科学理解，以及与起始物料的接近程度。评估应该包括控制策略的分析（如，起始物料质量标准的充分性，包括分析方法检测新杂质的能力）。
如ICH Q7的Q&A 13.1所述，供应链各方均有责任向相邻的下一个客户传递质量相关或法规监管变更相关的信息，这样使得信息可以沿着供应链及时地向制剂厂商传递。
应依照地区法规或指南，将批准后对起始物料信息的变更上报给监管部门。
Q15：ICH Q11中的生命周期部分是否适用于起始物料的生命周期管理？
A15：是的。除了申报资料中提交的信息，申请者应在药物质量体系中说明拟定起始物料上游未来的变更对原料药质量的的风险。
ICH Q11生命周期管理部分加强了ICH Q10中所述的管理职责，这也适用于起始物料的生命周期管理。ICH Q10 2.7部分（外包行为和外购物料的管理）建议，“药物质量管理体系，包括本部分讲的管理职责，延伸到外包行为和外购物料质量的控制和审核。制药公司最终负责确保流程的实施以确保外包行为的控制和外购物料的质量。”
ICH Q7 第7部分（物料管理）和第13部分（变更控制），ICH Q7的Q&A文件7和13，以及ICH Q10 2.7部分（外包行为和外购物料的管理）提供了起始物料和起始物料供应商管理可以应用的相关指南。
ICH Q9及其附件，提供了起始物料未来变更（如，新起始物料供应商、生产工艺或质量标准）应用质量风险管理原则的指南。
Q16：ICH Q11中描述的“起始物料”与ICH Q7中描述的“API起始物料”一样么？
A16：是的。ICH Q11指出 ICH Q7中描述的GMP条款适用于每一个“起始物料”开始引入的分支。ICH Q7指出引入“API起始物料”工艺后即开始应用合适的GMP管理规范。因为ICH Q11提到从“起始物料”开始适用ICH Q7，而ICH Q7从“API起始物料”开始使用ICH Q7，所以这两个术语指代相同的物料。
ICH Q7指出“API起始物料”是原料药生产中所用到的原料、中间体或原料药。ICH Q7给出了原料药生产质量管理规范，并未给出起始物料选择和论证的具体指南。当指定某个化学品，也包括原料药作为起始物料时，需要考虑ICH Q11总则中列出的所有原则。
PS：点击阅读原文可以看英文原文。
每周都有实名的研发同行加入，第二群目前已超过1000人，本群欢迎遵守群规的同行加入。加群同行请修改群名片单位+姓名，非诚勿扰。
欢迎各位同行向本公众号投稿。
投稿请联系群主（邮箱：9111628@qq.com）或微信编辑（1642214@qq.com）。
请欲加入本群同行仔细阅读本群首页介绍了解本群加群要求和群规则。
查看以前的文章请关注本公众号之后查看历史消息。
——研如玉——
药研人的网上家园
QQ1群号：185255786已经满员停止加人
QQ2群号：555352622开始接受申请加入目前已经超过1000人
申请加群：单位+姓名+电话申请，否则一律拒绝