未来5年，领跑凝血因子抑制剂市场的小分子药物还会是它吗？

从20世纪80年代至今，人们对于抗凝药物的研发从未停歇。一个理想的抗凝药物应具有给药方便、快速起效、治疗窗宽、安全性高、无需进行药效学监测、无或较低的潜在药物相互作用发生率、特殊人群无需剂量调整等特点。正是基于人们渴望得到如此“高要求”的抗凝药物，故而在已有的还不错的抗凝药物如华法林、肝素等基础上，科研人员仍在苦苦的寻找着那更为安全高效的抗凝药物。拜耳公司的利伐沙班(Rivaroxaban)自上市至今，凭借其对FXa的高效抑制以及存在上述多个药效特点，一经推出便取得了非常好的市场口碑，可谓领跑凝血因子抑制剂市场。2015年，利伐沙班的销售额已超过43亿美元，位列小分子药物排名第四位(前三为来那度胺、瑞舒伐他汀和索非布韦)，如未来5年该领域没有超级重磅药物的诞生，相信目前已有药物将很难撼动利伐沙班的市场地位，利伐沙班将很有可能继续领跑凝血因子抑制剂市场！

最初，拜耳公司是通过高通量筛选的方法发现苗头化合物，其对FXa的IC50值为120nM，由苗头化合物过渡到先导化合物主要通过以下三方面：二氢异吲哚酮替换四氢苯二甲酰亚胺片段、降低脒基的碱性和离解性变换成弱碱性或中性基团以利于过膜吸收、变换氯代噻吩甲酰胺片段，结果得到IC50为8nM的化合物，但生物利用度较低。通过继续的高通量筛选，又发现了IC50为20μM、90nM的化合物，并将IC50为90nM的化合物的S构型定为先导化合物。再之后，通过对硫代吗啉的变换、苯环取代基的变换、噻吩环的变换(调整药代动力学)，将活性及药代性质综合效应最佳者作为候选药物。最后，再通过体外测试，生物利用度、血浆半衰期和清除率的综合考虑，将利伐沙班确定为临床开发药物，其结构为5-氯-N-({(5S) -2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-恶唑烷-5-基}甲基-2-噻吩甲酰胺。

图一：开发过程中具有代表意义的化合物结构

FXa位于内外源性凝血途径的交汇处，处于凝血途径中的重要位置。最初，FXa于1957年被发现，其分子量(MW)为59000，FX活化为FXa时，其重链N端Arg52和Ile53之间的肽链被切断，掉下一个52氨基酸肽。FXa由两条链组成，一条重链(B链，241个氨基酸残基)和一条轻链(A链，139个氨基酸残基)，两条链之间由二硫键连接。FXa和凝血酶相似，主要分为4个亚基，即S1、S2、S3和S4。S1是FXa的特异性结合口袋，S4是FXa的芳香性口袋，S1和S4是与抑制剂结合的主要位置。S2是一个识别因子，位于S4后方，在S1、S2和S4的共同作用下，决定了底物的特异性。Rivaroxaban对FXa的选择性是对其他同类物质选择性的10000倍以上，基于两个氢键的作用使得恶唑烷酮母核成为导致吗啉酮环跟S4口袋结合和氯噻吩部跟S1口袋结合的中心，而与S1口袋的作用主要包括氯原子与Tyr228的相互作用，这种氯-Tyr228的相互作用使得Rivaroxaban有高的效能和口服生物利用度，且5-氯噻吩甲酰胺部分具有严格的构效关系。

图二：凝血瀑布及利伐沙班X-射线衍射示意图

Rivaroxaban与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和凝血功能监测，可在任何年龄、性别、体重的患者中固定剂量的使用。Rivaroxaban可以用作预防和治疗多种血栓栓塞类疾病，特别是心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、血管形成术或者主动脉冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄、中风、暂时性缺血发作，周围动脉闭塞疾病、肺栓塞或者深部静脉形成血栓等疾病。

Rivaroxaban二期临床研究显示其对冠状动脉综合征有显著疗效。具有里程碑意义的RECORD3研究共纳入2531名将接受TKR患者，口服Rivaroxaban 10mg，每日1次或皮下注射依诺肝素40mg，每日1次，均连用10～14d。在主要疗效终点(深静脉血栓形成DVT、非致死性肺栓塞PE以及全因死亡率)上，Rivaroxaban组和依诺肝素组分别达到9.6%和18.9% (相对危险度降低49%；P<0.001)，在治疗静脉血栓栓塞上Rivaroxaban显著优于依诺肝素组，危险率降低了62%。而大出血发生率在Rivaroxaban组(0.6%)和依诺肝素组(0.5%)相近，其他不良事件的发生率也相近。治疗期间Rivaroxaban组无死亡或PE发生，依诺肝素组有2例死亡和4例PE。

拜耳公司公布的三期临床试验结果显示，在髋关节矫正手术的人群中相对于依诺肝素，Rivaroxaban每天一次口服给药，可以达到更好的预防静脉栓塞性疾病的效果。利伐沙班与依诺肝素，在一项随机双盲试验中共有4541名患者接受：手术后每天口服一次Rivaroxaban或从手术前一天晚上开始每天皮下注射40mg依诺肝素和安慰剂片剂或注射剂。主要疗效终点：深部静脉血栓症(有具体症状的或者患者无症状而是通过两侧静脉照相术检测到的)，非致命肺动脉栓塞，或静脉血栓栓塞引起的死亡；主要安全终点是大出血。结果共有3153名患者参加了疗效分析(1388名患者被除外)，4433名患者参与了安全分析(108名患者除外)。在Rivaroxaban组的1595名患者中有18名患者出现了主要疗效终点，占1.1%。在依诺肝素组的1558名患者中有58人出现了主要疗效终点，占3.7%。(绝对危险降低2.6%，置信区间是1.5～3.7；P<0.001)。Rivaroxaban的1686名患者中有4人出现了主静脉血栓栓塞(0.2%)依诺肝素组的1678名患者中有33人出现了主静脉血栓栓塞(2.0%)(绝对危险率降低1.7%；95%  置信区间1.0～2.5；P<0.001)。Rivaroxaban测试组2209例中有6人出现了大出血(0.3%)依诺肝素组的2224名患者中有2名患者出现了大出血(0.1%；P=0.18)。

以上数据表明，对正在接受选择性髋关节总体造型术的患者来说，每天一次，每次10mg量Rivaroxaban的长期性治疗血栓的预防治疗效果，明显优于每天一次，每次40mg皮下注射依诺肝素的治疗效果。在用药的安全性方面两者具有相似的药物安全性质。Buller引入543名深部静脉血栓栓塞患者，进行随机、双盲实验对Rivaroxaban在治疗严重深部静脉血栓栓塞时使用剂量进行了研究，每天给予口服20mg，30mg，40mg连续2周，结果不同剂量时Rivaroxaban显示的有效性和安全性基本一致。

利伐沙班治疗近端深静脉血栓(DVT)，研究发现，口服直接Xa因子抑制剂Rivaroxaban治疗近端深静脉血栓(DVT)安全有效。研究所进行的随机平行试验二期入选了636例患者治疗12周，分为5组：口服Rivaroxaban 10、20、30mg BID或40 mg(每天)；依诺肝素1mg/kg BID联合维生素K拮抗剂(VKA)。主要疗效终点为第21天时通过量化加压超声评价血栓负荷的改善情况(血栓评分≥4分)，未出现有症状的VTE及与VTE相关的死亡。主要安全终点为在12周的治疗中出现大出血。结果显示，应用Rivaroxaban 10、20、30mg BID或40 mg(每天)的有效性分别为53.0%、59.2%、56.9%和43.8%，大出血的发生率分别为1.7%、1.7%、3.3%和1.7%；应用依诺肝素联合维生素K拮抗剂的有效性为45.9%，未出现大出血事件。RivaroxabanBID和主要疗效终点之间未发现明显的量效关系趋势(P=0.67)。

①起效迅速，口服次数少，剂量固定，无需调整，容易操作。

②不受年龄、性别、体重、食物及非适应症等因素的影响，相对副作用小。

③体内生物利用度高，性能稳定且与其他常用药物如阿司匹林、地高辛、非甾体类抗炎药等的相互作用小。

④对于房颤、脑卒中、冠脉综合症以及深静脉血栓等常见血栓性疾病的治疗，在临床观察研究表明，利伐沙班表现出稳定可靠的抗凝血和抗血栓疗效，可降低血管再栓塞的风险。

2008年9月15日，加拿大卫生部批准利伐沙班用于选择性全髋或全膝置换手术患者静脉血栓栓塞的预防；

2008年9月30日，欧洲EMA批准利伐沙班用于选择性全髋或全膝置换手术患者静脉血栓栓塞的预防；

2009年6月，我国批准利伐沙班用于成人髋关节和膝关节置换手术VTE的预防治疗；

2011年7月，美国批准利伐沙班用于全髋或全膝置换手术患者DVT和PE的预防；

2011年12月，欧盟EMA批准利伐沙班用于急性DVT和PE的长期二级预防；

2012年11月，美国批准利伐沙班用于DVT或PE的治疗以及减少复发性DVT和PE的风险；

2012年11月，欧盟批准利伐沙班用于PE的治疗和复发性DVT、PE的预防的扩大使用；

2015年5月，我国批准利伐沙班用于有一种或多种风险因素的非瓣膜房颤成年患者中风及全身性栓塞预防；

2015年9月，日本批准利伐沙班用于肺部血栓栓塞和DVT的二级预防。

利伐沙班自2008年上市以来至今，销售额整体呈递增态势，上市三年销售额即破亿，且之后一路飙升，2015年的销售额达到了43.68亿美元，目前，根据汤森路透数据对于该药物的销售预测，其峰值为83亿美元。

利伐沙班年销售额

(数据来源于汤森路透，2009~2015为报道，2016年之后为预测)

对于发明专利申请数据按照公开日统计，利伐沙班首次出现是在2003年，随后专利申请量开始逐年增长，2008年出现显著增长的趋势，其原因可能为利伐沙班于2008年9月，在加拿大和欧盟获准上市，同年完成在美国的上市报批。由于利伐沙班具有很好的市场前景，国内外各大制药公司和科研机构纷纷加入该药物的制备方法的研究中来，其中当然还是以原研公司拜耳的申请最多(如工艺路线，拜耳就有十多项专利)，其次，还有国内外一些仿制或是在原研公司的基础上进行的工艺改进，或是采用全新的反应方法制备得到利伐沙班。而就国内利伐沙班的专利申请量而言，国内首次申请其相关专利是在2011年，随后专利申请量也呈现逐年增长的趋势，仅2014年利伐沙班的相关专利申请就达到了27件，占据同年全球相关专利申请量的47%。这表明国内的各大企业和研究机构也已经嗅到了商机，研究的热度甚至比国外还高。

目前上市的凝血因子Xa抑制剂主要有：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，而处于临床阶段的“沙班”类药物还有赛诺菲研制的奥米沙班和默克公司的贝曲沙班等等。利伐沙班的一个有力竞争者当属阿哌沙班，其给药途径同为口服，也是Xa因子竞争性抑制剂，其半衰期为9~12h，经肝、肾双通道排泄。由于阿哌沙班不但预防卒中，其降低大出血的效果甚至优于华法林，同时也是仅有的对不适宜给予华法林治疗的患者(低危中风风险、有禁忌证)与阿司匹林进行头对头比较的抗凝药物，故被认为是房颤患者降低卒中发生及预防系统性血栓的理想选择。该药物由百时美施贵宝公司和辉瑞公司合作研发，2011年5月欧盟批准其上市，2012年12月美国FDA批准上市，用于降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险以及预防深静脉血栓的形成，2012年12月日本PMDA又批准其上市，而在我国，也于2013年1月被CFDA批准上市。销售额方面，阿哌沙班2014年的销售额为7.74亿美元，2015年的销售额为18.6亿美元，呈增长态势。

依度沙班，作为可口服的、每日一次的直接抗凝血FXa抑制剂，其对FXa的选择性是凝血酶的上万倍(对其他丝氨酸蛋白酶无作用)，临床上用于非瓣膜病房颤患者的卒中和系统性栓塞的预防，同时还被用于已经使用非肠道抗凝药物5~10d的深静脉血栓形成和肺栓塞患者。与依诺肝素相比，依度沙班能更显著地降低静脉血栓栓塞和手术大出血的发生率。该药物最初由日本第一三共株式会社研发，2011年获日本PMDA批准，2015年1月被美国FDA批准上市，2015年6月获欧洲EMA批准上市。销售额方面，依度沙班2014年的销售额为3900万美元，2015年的年销售额为1.25亿美元。

通过2015年PDB全球畅销药物排名可了解，当前全球畅销药已被大分子药物抢夺了大片市场，小分子药物发展艰难；而2016年，FDA所批准的22个药物中，小分子药物比例明显不如之前。故而，能在2015年全球畅销药物中总体排名15、小分子药物排名第4，足以见得全球对于利伐沙班药效及安全的认可。而短期内，抗凝领域如果不能出现类似于肝炎药物索非布韦这样强势的药物，相信，利伐沙班必将持续领跑抗凝药物市场很长时间！

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