糖尿病患者的骨质疏松症及干预

　　近年来，中国社会发生了巨变，与经济发展和老龄化密切相关的疾病悄然而至，代谢性疾病成为高发疾病，其中包括糖尿病和骨质疏松症。流行病学资料提示，我国糖尿病患病率正逐渐增加，估计目前有超过1亿糖尿病患者，近5亿糖尿病前期人群。根据2006年调查估算我国50岁以上人群中约有6944万人患有骨质疏松症，近2.1亿人为低骨量状态。骨折是骨质疏松症的重要结局，其中髋部骨折危害极为严重（图1）。夏教授团队开展的流行病学调查发现，北京地区2002~2006年髋部骨折发生率较1990~1992年显著增加，且70岁以上者的髋部骨折增加更明显。

图1. 髋部骨折的危害

　　然而，目前我们对糖尿病和骨质疏松症的重视程度均不够。调查发现，2007~2008年我国糖尿病患病率为9.7%，其中60.7%未得到诊断；2010年的糖尿病患病率为11.6%，仅25.8%接受了糖尿病治疗，而接受治疗患者中，仅39.7%血糖得到控制。一项多中心回顾性研究发现，我国骨折人群的骨质疏松诊断和治疗率均较低。

　　由于糖尿病与骨质疏松均是老年人的易患疾病，且随年龄增长，患病率逐渐增加，因此需提高广大医生及群众对两者的认识。早在1948年，Albright和Reifenstein就发现糖尿病可伴有骨量丢失和骨质疏松。糖尿病患者若并发骨质疏松，无疑是雪上加霜。而且，糖尿病患者可能合并多种骨关节疾病。因此，骨质疏松症，特别是骨质疏松性骨折，是糖尿病患者面临的一个重要健康问题。

　　来自委内瑞拉、意大利、西班牙及美国的研究提示，儿童和青春期的1型糖尿病（T1DM）患者，无论病程长短，骨量均明显低于同龄正常人。另有5项研究发现，成人T1DM患者骨量也低。人体骨量存在变化规律，二十岁左右时达到骨峰值，之后为平衡期，在女性绝经后及男性50岁后，骨量都会出现丢失。所以，T1DM可能早期影响峰值骨量，之后可能主要影响骨量的丢失和平衡。

　　几项规模较大的研究表明，无论腰椎、股骨颈还是全髋，与正常人相比，2型糖尿病（T2DM）患者骨密度似乎均增加。Majjma等研究发现，T2DM患者骨密度增加可能与HbA1c呈负相关。2002年De Liefde等的研究显示，虽然T2DM患者骨密度增加，但骨折危险性增加1.69倍。鹿特丹研究发现，T2DM患者股骨颈和腰椎的骨密度较正常人和糖耐量正常者均明显增加。女性健康倡议（WHI）研究显示，无论基线还是随访期，糖尿病患者的腰椎和股骨颈的骨密度比非糖尿病患者均明显增加。

　　多项研究发现，T1DM患者中，无论肱骨近端还是髋部，都出现了骨折风险增加。Nicodemus等的研究甚至发现绝经后的T1DM患者骨折风险增加了12倍。这提示，T1DM早期骨量低下以及血糖控制不好，都会增加骨折风险。而在T2DM患者中，也有研究提示其骨折风险增加，鹿特丹研究、WHI研究都得出相似结论。

　　夏教授团队开展的PK-VF前瞻性随访研究旨在观察北京地区绝经后女性骨折情况。该研究于2008年调查了北京地区2070例绝经后女性，在2013年进行了随访。将随访到的826例受试者根据是否有T2DM或既往骨折史分为了4个亚组（既没有糖尿病又没有既往骨折史；没有糖尿病但有既往骨折史；没有既往骨折但有T2DM的；既有糖尿病又有既往骨折史）并进行比较。基线时，无论股骨颈还是腰椎，糖尿病组的骨密度均明显高于非糖尿病组。无论校正何种因素，T2DM组的骨折风险是非糖尿病组的2倍左右。Kaplan-meier曲线也直观地体现出其他三组的无新发骨折率显著低于正常组（图2）。这提示，T2DM是骨折的一个重要危险因素。进一步研究发现，中国绝经后的非肥胖T2DM患者，骨质疏松性骨折可能跟骨转换受抑制相关。外周定量CT检查发现，虽然与非糖尿病患者相比，糖尿病患者骨密度不低，但其骨骼微结构明显受到破坏。

图2. Kaplan-meier曲线所示骨折风险

　　糖尿病发生骨质疏松症和骨折的机理尚未完全阐明，可能涉及多方面（图3）。首先，长期高血糖导致的糖基化终末产物会直接结合在胶原上，引起胶原异常。其次，胰岛素缺乏导致成骨细胞障碍和骨转换下降，骨形成减少。另外，无论T1DM还是T2DM，都存在炎症状态，可能促进破骨细胞活动。糖尿病还可能存在大量利尿，导致钙质流失等。

图3. 糖尿病发生骨质疏松和骨折的机制

　　很多T2DM治疗药物可能对骨代谢产生影响。其中，胰岛素因有促合成作用，可能对骨骼有正性作用。二甲双胍尽管是老药，但有研究发现其可促进间充质干细胞向成熟成骨细胞分化，可能促进骨形成。而噻唑烷二酮类可能抑制成骨细胞，抑制骨形成，可能对骨代谢不利。Monami M等的荟萃分析探讨了DPP-4抑制剂与骨折风险的关系。结果发现，DPP-4抑制剂不仅不增加骨折风险，反而使骨折风险降低（图4）。

图4. DPP-4抑制剂与骨折

　　糖尿病患者需进行良好的血糖控并全面达标，预防和治疗糖尿病并发症，防止跌倒。在骨质疏松症防治方面，改变不健康的生活方式和药物治疗是降低骨折危险的两大策略。改变生活方式即需戒烟、少饮酒、少喝咖啡和碳酸饮料、适当体力活动和营养等。药物治疗的目标是使糖尿病患者骨量正常，不发生骨质疏松，最重要的是不出现骨折。钙剂和维生素D是骨健康的基本补充剂。针对骨质疏松症的发生机理，其防治药物主要包括抑制骨吸收的药物、促进骨形成的药物和其他药物。抑制骨吸收的药物包括双磷酸盐、SERMS、降钙素、雌激素；促进骨形成的药物主要是PTH；其他药物还有钙剂、维生素D、锶盐、中药等。

糖尿病和骨质疏松症均为老年人易患疾病，二者伴发非常常见。因此，大家在重视糖尿病的同时，要重视骨质疏松症；同样，对于骨质疏松症患者，也要注意其血糖控制。无论T1DM，还是T2DM，骨折风险均明显增加。在临床工作中，我们要重视糖尿病，特别是糖尿病合并骨质疏松症的防治。