【独家】复方制剂的开发，也许更值得制药企业的关注！

今天，新药开发的周期已经变得越来越长、成本越来越高，但回报却越来越低，且很难有新的突破性药物能在短期内上市。同时，原有的专利药物到期，使得市场冲击也越来越明显，寻找有效的方法延长市场的独占期成为制药界的重要课题，这其中，复方制剂已逐渐成为延续高销售额的重要策略之一。跨国企业在研发复方制剂时，凭借其对于已有产品的性质、疗效、不良反应以及药物之间的相互作用有着详尽的数据记录和数据库，故而通常会根据自己公司已有的产品或者产品线进行复方制剂的研究和开发，如此一来，还有利于延长产品的专利保护期，大大提高了创新药物的“使用率”。

近年来，在复方制剂中，top10的品种所对应的适应症主要为丙型肝炎、HIV、哮喘/COPD、2型糖尿病和高血压等；具体品种表现抢眼的当属Harvoni，其上市第二年的销售额便突破百亿美元，成功的扩大了“重磅炸弹”索非布韦的销售额，不过，2016的销售额下跌了30%以上，着实令人唏嘘；公司方面，表现强势的自然是吉利德，其复方制剂Harvoni的销售额虽下降严重，但毕竟是超过90亿美元的品种，且Truvada、Atripla、Stribild的销售额表现整体上还算平稳，使得吉利德仍位于全球10大制药公司之列。

（注：Daiichi Sankyo的BenicarHCT2016年销售额还未查到...）

吉利德公司研发的由sofosbuvir和ledipasvir组成的复方片剂Harvoni，于2014年10月10日由FDA批准上市。Harvoni是第一个批准用于治疗基因Ⅰ型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的口服抗丙肝复方药物。其既可以单药使用，也可以和其他(如利巴韦林)口服制剂联合使用。sofosbuvir，2013年12月被FDA批准上市，是首个获批用于丙型肝炎的口服治疗药物，当用于特定基因型(Ⅱ型，Ⅲ型)慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求，而ledipasvir可阻碍病毒非结构蛋白5A的功能。将这两种药物组合的优点是避免了使用聚乙二醇修饰的干扰素，同时这两种药物都是口服的，给药方便。

FDA批准Harvoni的关键数据主要来自3组共有1518例患者参与的Ⅲ期临床实验。这些患者既包括之前未接受过治疗的，也包括之前接受过治疗但疗效不佳并且有肝硬化的患者。受试者随机分为Harvoni单药治疗组或(和)利巴韦林联合用药组。结果发现，第一组Ⅲ期实验中，有94%的之前未接受过治疗的患者在治疗8周后获得持续病毒学应答，而且疗程延长到12周后持续病毒学应答率增加至96%；第二组Ⅲ期临床实验中，有部分肝硬化患者在治疗12周后取得99%的持续病毒学应答率；第三组Ⅲ期临床实验中，之前接受过治疗但没有应答以及一些肝硬化的患者在经过12和24周的Harvoni治疗后分别有94%和99%的患者获得持续病毒学应答；而在这些实验中最常见的不良反应是疲劳和头痛，因此，FDA于2014年10月批准了Harvoni的上市，且在当年，其销售额便高达21.27亿美元，2015年销售额更是突破百亿、高达138.64亿美元，虽2016年下滑严重，但也有90.8亿美元的销售额。

复方制剂虽已在我们的生活中普及于各大药物领域，但其发展也是经过了一个又一个坚实的脚印，我们今天对于复方制剂的接纳，也正是由于其多年来所经历的考验。早在1938年，美国FDA获得了新药审批权，但并没有对固定剂量的复方药有特殊的规定。上世纪50年代，随着广谱抗生素销量猛增，制药企业仿佛看到了一座无尽的宝藏，他们想当然地认为将多种抗生素制成复方药，其抗菌谱会更广。这种想法得到了FDA的支持，一批缺乏有力临床证据支持的复方抗生素上市，为企业攫取了巨额利润。然而逐渐有些科学家和医生认识到，这些复方抗生素并不会带来更好的疗效，于是在美国掀起了一场关于复方药的争论。为了防止这种市场冲动行为的出现，FDA于1962年出台了一项修正案，规定了一系列复杂的复方药审批机制，并将已上市的药物进行重新评估。其中一种叫做“Panalba”的复方药被FDA认定为降低了有效成分的疗效，被看成是复方制剂带来不良效果的代表。制药公司上诉至最高法院，判决结果支持了FDA的决定，这也引发了复方药的大规模退市。1971年，FDA制定了更严格的准入机制，要求“复方制剂必须证明其疗效优于同时使用由其组成成分制成的单方制剂”。在严格的审批制度下，复方药“只出不进”的情况一直延续到1974年，才有药物达到了这一要求，这就是复方新诺明。此后，复方药始终处于缓慢的发展中。近年来，随着疾病谱的变化以及基础研究的进步，人们发现艾滋病、糖尿病、心衰等疾病的治疗可能更需要多种药物的协同作用。然而现有的审批制度大大增加了复方药的评审难度，除了治疗艾滋病的复方药，其一些药物的上市或获得承认的过程则显得磕磕绊绊。2000年前后美国FDA、欧洲EMA、日本PMDA等相继出台了复方药物研发的指导性文件，此后，国际制药巨头纷纷加大复方药物的研发力度，终使其成为全球新药创制的一个重要支撑点。

通过复方制剂的“小历史”，不难看出，复方制剂相对于单方制剂必然存在一些特点和优势，其特点主要有以下：复方药物是由多个成分（化合物）或多个组分（化合物类）所组成的化合物群；组成复方药物的多个成分或多个组分具有一定的配伍和配比关系；复方药物往往包含多种治疗原则和多种作用机理达到整体疗效最佳。

而复方制剂的优点：首先，随着疾病谱的变化以及基础研究的进步，人们发现诸如艾滋病、糖尿病、心衰、骨质疏松等疾病的治疗可能更需要多种药物的协同作用，单独靠一种药物很难满足治疗需求；其次，很多专利药过期后，或快要过期时开发复方制剂可以延长产品的生命线，进一步挖掘该产品所能带来的附加值；第三，由于人们的生活提高，生活节奏加快，很多患者都患有多种疾病，而有些疾病又有并发症，必须同时服用两种以上的药物，服用复方制剂可以提高患者的服药依从性，省去了患者多次服药的缺点，简化了治疗过程，为医生和病人提供了便利。

当前，复杂疾病的药物治疗策略正由单一机制、单一靶点向多机制、多靶点协同治疗转移，鼓励开发组方合理、充分论证、临床价值显著的复方药物是一个明智之举。在当前我国大众创业、万众创新的大环境下，创新药物的发展势在必行，可能有人会说，我国制药企业有自主知识产权的单方药物较少，但这并不妨碍我们在复方领域的探索。目前国际上许多化学药物的专利已经或即将到期，与其低水平抢仿制，不如下功夫进行充分的市场调研，开发附加值更高的复方产品，并积极开展大规模上市后临床研究，打造属于自己的重磅产品。只有多方面、多角度的对药物进行研究，在技术、形式、思维上多方面创新，我国真正的自主创新型药物才能得到一个质的飞跃和发展！

（注：数据来源于各大公司财报及PDB数据库、药智数据）