【编者按】：以下内容转自药明康德微信公众号。衷心感谢！
盘点 | 肿瘤领域近期进展汇总（第13期）
1. 肿瘤干细胞：大波士顿地区Boston Biomedical的胰腺癌药物napabucasin开启3期临床
专注于下一代抗癌疗法开发公司Boston Biomedical宣布开启用以治疗胰腺癌的napabucasin的3期临床试验。Napabucasin靶向作用于细胞内的STAT3信号通路，而该通路介导的基因转录被认为是肿瘤干细胞转化的重要驱动因素。肿瘤干细胞是肿瘤形成的一种重要理论，该理论认为在肿瘤细胞中存在一种具有自我更新及多分化潜能的细胞，可引起患者肿瘤的复发及转移扩散。而这些肿瘤干细胞对于传统化疗及放疗具有耐药性，在我们使用传统治疗杀伤下，肿瘤干细胞可以一直存活，是肿瘤不可治愈的重要原因。
该项名为“CanStem111P”的临床试验将探究napabucasin与常规疗法联用后，对于难治性胰腺癌患者的改善情况。该项临床试验将纳入1132名从未接受过系统性化疗或任何药物治疗的难治性胰腺癌患者。上述患者分为两组：一组接受每日两次，剂量为240mg napabucasin合并紫杉醇和吉西他滨，另一组患者仅接受紫杉醇和吉西他滨的联用。另外，还有3款napabucasin针对晚期胃癌、结直肠癌和胰腺癌的治疗的3期临床试验正在进行。
2. 免疫疗法：Cell Medica的在研癌症免疫疗法获FDA快速通道批准
Cell Medica公司的CMD-003，又叫baltaleucel-T，是一种T细胞疗法，用于治疗由Epstein-Barr病毒（EB病毒）引起的复发或难治性淋巴瘤，此次获得FDA快速通道资格认定。EB病毒是一种常见的感染人类的病毒，绝大部分感染者的免疫系统能够战胜这种病毒，不过，在很少见的情况下，慢性EB病毒感染能够侵入免疫系统，增加淋巴瘤的风险。
▲CMD-003疗法示意图（图片来源：Cell Medica公司官网）
CMD-003是一种T细胞疗法，它从患者体内分离出T细胞和其它免疫细胞，并在体外用EB病毒特异的抗原激活T细胞，随后将激活的T细胞输回患者体内，以攻击携带EB病毒抗原的肿瘤细胞。目前CMD-003正在多项2期临床试验中，针对不同种类的淋巴癌包括淋巴结外自然杀手/T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤等。
Cell Medica首席医疗官Kurt Gunter博士表示：“获得快速通道资格认定说明了CMD-003对于这个有很大未满足需求的领域的潜力，它会加速这个药物的研发过程。我们致力于尽早将这个新疗法带给患者。”
3. 基因疗法：以色列公司VBL Therapeutics 的在研单药VB-111的 2期临床试验数据佳
近期，VBL Therapeutics 公布了其用以治疗甲状腺癌的在研新药VB-111的2期临床试验数据。该公司的先导化合物VB-111是一款基因疗法药物，由载有前内皮素原-1启动子的腺病毒构成。
▲VB-111的多项适应症的临床试验管线图（图片来源：VBL官网）
该项开放、剂量递增的临床研究纳入了数名对于放射性碘治疗不耐受的甲状腺癌患者。上述患者随机分为两组，分别进行低剂量和高剂量的VB-111治疗。该临床试验的首要终点是高达25%的6个月的无进展生存期。在低剂量组中，25%的患者达到了上述首要终点，而在高剂量组中，该百分比为47%。同时，9%的低剂量组患者以及44%的高剂量组患者的肿瘤面积有所减小。
“我们非常高兴看到VB-111单药治疗后的患者的生存受益情况，”该公司的CEO Dror Harats博士说道：“上述临床试验显示出VB-111用以治疗铂基化疗抵抗的卵巢癌患者以及复发性恶性胶质瘤患者，同时这也显示出VB-111用以多种实体瘤治疗的潜在可能性。”
4. PARP抑制剂：阿斯利康乳腺癌新药3期临床结果良好
阿斯利康（AstraZeneca）宣布其3期OLYMPIAD临床试验取得积极结果，该研究发现了Lynparza（olaparib）片剂（300mg每日两次）与现有的标准护理化疗方案治疗相比，对于治疗BRCA1或BRCA2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者，使用Lynparza治疗的患者在无进展生存期（PFS）上显示出统计学显著和临床上有意义的改善。
上述OLYMPIAD是一项随机、多中心3期临床试验，用于评估Lynparza（300 mg每日两次）302名HER2阴性转移性乳腺癌患者中对比“医生选择”的化疗方案（卡培他滨、长春瑞滨、艾日布林）的疗效和安全性，这些病人的BRCA2突变被预测或怀疑是有害的。这项国际型研究在欧洲、亚洲、北美洲和南美洲的19个国家中进行。试验的主要终点是通过盲性独立中心评价（BICR）测量的无进展生存（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、第二次进展或死亡时间（PFS2）、客观缓解率（ORR）和对健康相关生活质量的影响（HRQoL）。OLYMPIAD研究的初步结果表明，Lynparza的安全性与以前的研究一致。
阿斯利康公司负责全球药物发展执行副总裁兼首席医疗官Sean Bohen博士说：“这些结果对于BRCA突变转移性乳腺癌患者是一个积极的消息，BRCA突变性转移性乳腺癌是一种具有高度未满足需求的疾病，并且这是第一个卵巢癌之外的良好3期PARP抑制剂数据。这对我们广泛产品组合的发展是非常鼓舞人心的，其目的是通过靶向DNA损伤反应途径来治疗多种癌症。”
参考资料:
[1] Boston Biomedical Initiates Canstem111p: A Global Phase III Study Investigating Cancer Stemness Inhibitor Napabucasin In Patients With Metastatic Pancreatic Cancer
[2] Cell Medica: Lead Cancer Immunotherapy Candidate Receives FDA Fast Track Designation
[3] VBL Therapeutics Reports Full Data for VB-111 Monotherapy in Phase 2 Trial for Recurrent Thyroid Cancer
[4] AstraZeneca PLC Investors Pumped as Breast Cancer Drug Sails Through Phase III Trial
[5] Lynparza meets primary endpoint in Phase III trial in BRCA-mutated metastatic breast cancer
[6] Myriad Genetics (MYGN)’s Bracanalysis CDx Test Successfully Identified Metastatic Breast Cancer Patients With Improved Outcomes From AstraZeneca PLC (AZN)'s PARP Inhibitor, Olaparib
盘点 | 肿瘤领域近期进展汇总（第12期）
2017-02-17
1. 诊断：斯坦福大学学者《Nature》发文，深度学习+皮肤癌诊断误区
近期，美国斯坦福大学（Stanford University）的研究学者创造出针对皮肤癌诊断的智能算法。他们纳入了共计13万份皮肤疾病的图像，并通过算法设定，使得机器能够可视出潜在的皮肤癌。令人惊喜的是，经过21名执业皮肤科医生（board-certified dermatologists）的验证，这项技术辅助皮肤癌的诊断结果具有较高精确度。这项研究成果发表在《自然》上。该项研究是由美国国家卫生部（National Institutes of Health）和加州再生医学研究中心（California Institute for Regenerative Medicine）共同资助完成的。
▲医生正运用皮血管镜检测患者皮肤（图片来源：斯坦福大学官网）
深度学习在计算机领域具有数十年历史，但在近期该项技术才被应用于视觉处理方面，而上述的皮肤癌诊断便是两者的有机结合。“我们发明出了一项非常强大的机器学习算法，能够从现有数据中不断学习，”该项论文的作者之一Andre Esteva先生说道：“我们没有将该代码直接写入程序中，而是通过算法使得机器寻找答案。“
▲本文作者之一，目前为斯坦福大学研究生，Andre Esteva先生
研究人员搜集并制定了皮肤癌图片数据库，并在医学系工作人员帮助下，制定出了包含13万份皮肤癌图片的分类数据库。在测试阶段，研究人员只使用了高质量、活组织切片确认的图片，而这些图片大多数都由爱丁堡大学（Edinburgh University）和国际皮肤成像合作项目组织（International Skin Imaging Collaboration Project）所提供。并且，该研究小组还邀请了21名皮肤科医生，对于这些图片提供诊断学步骤建议。
另外，该项技术的另一优点是其能够不断学习和强化，提高其精确度和敏感度。当然这一切都取决于算法制定的深度和复杂度，以及研究人员对于所输入图片的有机结构。虽然目前该项技术智能在电脑上进行使用，但未来该研究团队希望使其能在智能手机等终端进行使用。
2. 靶点：Syros Pharma《Nature》发文：着手基因调控，推进癌症药物发现
药明康德合作伙伴Syros Pharmaceuticals公司宣布在国际知名期刊《细胞》杂志上发表一篇侧重于癌症研究的科学论文，文中指出基因调控是癌症药物发现和发展的重要领域，强调了Syros领先研发方法的前景，以推进开发一系列旨在控制疾病驱动基因表达的创新药物。该文章是由Syros的两位科学创始人James E. Bradner博士和Richard Young博士共同撰写，主要关注异常转录——这一异常基因表达和蛋白质产生过程是癌症驱动因素的基础。
许多侵略性癌症依赖于异常高且恒定的转录水平，促进了肿瘤的发育和生长，这种现象被称为转录成瘾（transcriptional addiction）。因为迄今为止靶向癌症药物发现主要集中在鉴定基因突变，现有基于基因组的方法不能检测上述这些转录成瘾，然而研究人员竭力想利用该机理有效阻止癌症的生长。本文指出，因为转录因子和转录激酶在转录中的关键作用，它们可作为控制基因异常表达的有力药物靶点。
▲Syros的专有平台技术（图片来源：Syros官网）
正是借助这一理念，Syros制药公司正在积极开拓对基因组非编码区的理解，以推进控制疾病驱动基因表达的新一波药物。Syros建立了第一个系统有效识别致病性基因表达改变的专有平台，并开发选择性靶向药物，通过针对转录来控制基因表达。因为基因表达是所有细胞功能的基础，Syros基因调控平台具有广泛的潜力，可开发深刻持久治疗一系列疾病的创新药物。 Syros目前专注于癌症和免疫介导的疾病，并且正在推进越来越多的基因控制药物。
Syros的首席科学官Eric Olson博士说道：“《细胞》特刊发表这篇论文，表明基因调控正在获得科学界领导的关注，作为药物发现和开发的重要领域。Syros是基因调控领域的先驱，我们平台的一个关键性重点是理解和针对转录目标，进而控制疾病驱动关键基因的表达。通过利用小分子来调节这些历史上难以对付的靶点，我们相信我们可以为广泛疾病患者提供有意义的治疗选择。”
3. 诊断：抑制DNA修复蛋白可能是治疗恶性脑瘤的关键
英国利兹大学 (University of Leeds) 的研究人员发现，在大脑中抑制称为RAD51的DNA修复蛋白的功能，能够增强放疗杀伤胶质母细胞瘤 (Glioblastoma) 细胞的效果。这项研究结果发表在《Stem Cell Reports》杂志上。
胶质母细胞瘤是大脑中最常见的恶性肿瘤，也是侵略性最强的脑瘤。患者即便接受手术和高剂量放疗，生存率仍然非常低。胶质母细胞瘤患者平均生存期为12～18个月。只有20％的患者能够存活超过一年，存活超过3年的患者只有3％。学者们认为，胶质母细胞瘤对放疗产生抗性的原因，是由于肿瘤中类似干细胞的细胞能够非常有效地修复DNA双链断裂 (Double Strand Break, DSB) 。这使得它们能够经受住放疗对DNA的损伤，并且迅速重新生成肿瘤细胞。如何有效杀伤这些胶质母细胞瘤干细胞 (Glioblastoma Stem Cells, GSCs) 便成为治疗胶质母细胞瘤的关键。
▲RAD51在DNA修复中的作用机制（图片来源：《Nature Reviews Cancer》）
英国利兹大学的研究人员从胶质母细胞瘤患者身上获得的肿瘤组织中培养出GSCs，他们发现GSCs中修复DSB的蛋白RAD51表达水平非常高，而且随着GSCs的分化，RAD51表达水平也会随之降低。当研究人员用RAD51的小分子抑制剂和放疗组合处理GSCs时，他们发现GSCs对放疗的敏感度显著提高。在小鼠模型中，RAD51抑制剂与放疗的组合显著降低了胶质母细胞瘤中GSCs的比例，导致肿瘤细胞的复制能力下降。
“下一步我们将寻找能够在人类中使用的RAD51抑制剂，”文章通讯作者、利兹大学的Susan Short教授说：“这项实验中使用的RAD51抑制剂还不适合在临床试验中使用，但是研究结果表明靶向同样通路的新药将是重要的研究方向。”
4. 蛋白：冷泉港实验室：一款新型抗癌蛋白
一款名为“PTEN”的蛋白通常被认为是抗癌蛋白，因为它能阻止肿瘤细胞异常生长。并且，研究人员在前列腺癌和肺癌等多种癌症患者中，发现编码PTEN蛋白的基因存在突变。近期，美国冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）的科学人员在《Journal of Cell Biology》上发表文章，揭示了一款名为”输入蛋白-11“（Importin-11）的蛋白能抑制PTEN蛋白的降解，而当上述蛋白将少时，通常也会导致PTEN蛋白的降解，从而引起癌症进展。
▲文章通讯作者Lloyd Trotman教授（图片来源：冷泉港官网）
冷泉港实验室的Lloyd Trotman教授说道：“我们的研究结果表示“输入蛋白-11”是一项关键因素，能维持细胞内PTEN水平。”冷泉港研究人员表示细胞膜内几款蛋白能协同作用，共同对PTEN蛋白进行降解。所以当“输入蛋白-11”协同PTEN蛋白共同进入细胞核内时，本质上输入蛋白-11是通过破坏上述蛋白的协同作用作用而达到保护PTEN蛋白的目的。
而维持PTEN蛋白水平一直以来是研究人员所关注的抗癌方向。去年六月，俄亥俄州立大学（Ohio State University）的科学家发现一款名为PRMT5的酶能够降低癌症细胞内的PTEN水平。同时，德州大学安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人员也将PTEN表达水平的降低与大脑肿瘤相联系。
参考资料：
[1] Deep learning algorithm does as well as dermatologists in identifying skin cancer
[2] Syros Pharma Announces Publication In Cell Highlighting Gene Control As Important And Rapidly Progressing Area Of Research For Yielding New Medicines To
[3] Inhibiting a DNA-repairing protein in brain could be key to treating aggressive tumors
[4] RAD51 Is a Selective DNA Repair Target to Radiosensitize Glioma Stem Cells
[5] Cold Spring Harbor scientists discover protein driver of prostate, lung cancer