▎药明康德/报道
近日，来自武汉大学和华中科技大学的中国研究人员率先确定CASP8和FADD样细胞凋亡调节器（CFLAR; c-FLIP）可作为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的新靶点，从而抑制该疾病和相关代谢紊乱。
本周一，这项开创性研究在线发表在了国际知名学术期刊《Nature Medicine》上，题为“Targeting CASP8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and nonhuman primates”。因为这项研究首次揭示了天然免疫重要分子CFLAR在NASH疾病进程中的关键负调控作用，并深入阐明了其分子机制，对NASH的防治具有重要的临床指导意义。
▲李红良教授（左三）和该论文第一作者博士生王丕晓（左一）、博士后姬燕晓（右一）、博士后张晓晶（左二）（图片来源：武汉大学官网）
这篇研究论文的通讯作者是武汉大学李红良(Hongliang Li)教授，共同第一作者是博士生王丕晓、博士后张晓晶以及博士后姬燕晓。李红良教授实验室的主要研究方向为心脑血管及代谢性疾病的发生机理和防治，以及相关的基因敲除与转基因动物模型的构建。
NASH是一种由肝细胞脂肪变性和严重炎症组合造成的严重疾病，也是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的一种极端发展形式。作为一种普遍存在的肝脏疾病，NASH潜在的致命性病理往往导致肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭的风险升高，预计其将成为未来十年肝移植的主要原因之一。目前，临床上尚无有效治疗NASH的药物，且NASH的发病机制也未明确阐述，医疗需求远未得到满足。对医学研究人员来说，确定针对NASH有效的治疗靶标和治疗策略是非常重要的。
该研究团队敏锐观察到：与健康肝脏相比，NASH患者肝脏中的CFLAR蛋白水平较低，其表达水平与NASH进展呈负相关；而CFLAR 是天然免疫调控网络中的一个重要分子。在哺乳动物模型实验中，与对照组小鼠相比较，缺乏CFLAR肝表达的遗传修饰小鼠具有更多的肝脏脂质积累，以及更高浓度的炎症介质和更差的葡萄糖调控。更有意义的是，研究人员还仔细探索了肝脏中CFLAR过量表达的小鼠，它们即使在高脂饮食条件下也有效减少受诱导的肝脏内脂质蓄积和炎症反应，于是肝功能也获得了一定保护。
▲CFLAR治疗NASH的可能性机理（图片来源：《Nature Medicine》）
研究人员还发现，CFLAR对肝功能的影响主要依赖于细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1，MAP3K5）的表达。在生物化学和分子生物学机理层面，科学家们阐明CFLAR可抑制ASK1的N端二聚化，于是可以阻断ASK1激活。在进一步的灵长类动物模型中，与接受对照载体的动物相比，研究人员使用病毒载体递送缩短的CFLAR序列到细胞内，治疗在高脂肪饮食条件下30周后的动物样本，发现它们可免于代谢综合征，并且具有组织学纤维化、葡萄糖控制和炎症反应方面的有效改善。李红良教授研究团队认为CFLAR通过抑制ASK1的二聚化的形成，阻断其激活，从而改善并逆转NASH的疾病进程。
值得关注的是，生物制药公司Gilead Sciences正在评估ASK1抑制剂selonsertib（GS-4997），在3期临床试验STELLAR 3和STELLAR 4中治疗NASH，selonsertib通过与ATP竞争性结合ASK1 催化激酶结构域。去年，该公司表示，selonsertib在第2期临床试验中显示出良好的抗纤维化活性需要，并将该在研新药推进到了NASH适应症的3期阶段。考虑到CFLAR直接与ASK1的N端结合从而抑制其二聚化，阻止其活化过程，结合上述相关的基础和临床研究数据，靶向CFLAR也可能提供直接有效的NASH治疗方案，造福众多非酒精性脂肪性肝炎患者。
参考资料：
[1] Chinese scientists identify NASH target
[2] Targeting CASP8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and nonhuman primates