不同酶类药物都能治疗结核性胸腔积液和胸膜肥厚，值得思考的药理和病理！

撰文 | 施忠辉

2017年3月8日

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一、酶类药物能用于治疗结核性胸膜炎

胸腔是由壁层胸膜与脏层胸膜所组成的一个封闭性腔隙，胸腔内通常有10毫升左右胸腔液，胸腔液是特殊形式的组织液。正常生理下，胸腔液由壁层胸膜上的毛细血管渗出产生，通过壁层胸膜上的淋巴孔回流到毛细淋巴管中，胸腔液渗入和排出在一定范围内保持动态平衡。

结核性胸膜炎是结核分枝杆菌侵入胸腔导致免疫炎症反应、血管通透性增加及淋巴回流受阻所引起的一种疾病，胸腔积液和胸膜肥厚是主要病理特征, 炎症引起纤维蛋白、免疫复合物大量渗入胸腔液中，多种蛋白交联成不溶性聚合物堵塞淋巴孔导致胸腔积液，蛋白复合物淤积粘连又进一步促进胸膜肥厚。

联用酶类药物治疗结核性胸腔积液和胸膜肥厚在不断进行临床试验和改进，采用的酶类药物有糜蛋白酶、链激酶、尿激酶、东菱克栓酶、蕲蛇酶、蝮蛇抗栓酶、降纤酶、纤溶酶和菠萝蛋白酶等，由于药物的来源、组分及溶纤方式不同，其安全性和疗效互有差异。

前文《治愈肺结核及纤维化的新发现：仅加用了一种廉价的“穿肠蛋白酶”》中有一段话“一些合并有结核性胸膜炎病人，胸片复查胸膜增厚阴影消失”，也就是说联用菠萝蛋白酶肠溶片既能治疗肺结核纤维化又能治疗结核性胸膜肥厚。这有什么意义呢？有两点重要意义：一是“给药方法”中显示的药代动力学，二是“淋巴回流受阻”显示的微循环障碍，下面分别给予解析。

二、不同酶类药物的药代动力学特点

联用酶类药物治疗结核性胸膜肥厚和胸腔积液方法中，糜蛋白酶、链激酶、尿激酶、东菱克栓酶和降纤酶是“胸腔内注射”，蕲蛇酶、蝮蛇抗栓酶和纤溶酶是“静脉注射”，菠萝蛋白酶是“口服”。胸腔内注射给药是直接溶纤及间接溶纤，这容易理解，不再表述。静脉注射和口服给药就特殊了，这涉及到大分子蛋白的吸收、转运和分布。

正常生理下，大部分大分子蛋白很难通过毛细血管壁进入组织液中；病理条件下，大分子蛋白能少量通过毛细血管壁渗入组织液中；一些特殊的酶无论在生理还是病理下都能高效通过毛细血管转运分布到组织液中。临床试验表明，蕲蛇酶、蝮蛇抗栓酶、纤溶酶和菠萝蛋白酶或其中某组分能透过毛细血管进入胸腔液中发挥溶纤作用，菠萝蛋白酶还能通过肠道屏障进入血循环（口服菠萝蛋白酶的生物利用度较高，口服蛇毒纤溶酶的生物利用度很低）。

小结：寻找安全有效、非侵入性、顺应性好的给药途径有重要临床意义，口服吸收的酶类药具有制剂简易、起效稳定、安全性高、给药方便、自主用药患者认可等优点，特别是对疗程较长的难治性慢病具有实际意义。

三、酶类药物治疗结核病揭示微循环障碍中的淋巴回流受阻在病理中的关键性

微循环是直接参与组织、细胞间物质、信息、能量传递的血液、组织液、淋巴液之间的转运和代谢，包括微动脉、毛细血管、微静脉、毛细淋巴管、组织细胞和其中的细胞外体液。过去由于看不清淋巴液和组织液的流动，在临床上常认为微循环就是指血液微循环，而忽视了微淋巴，这对病理认识是不全面甚至是有害的，脱离微淋巴谈微循环障碍都是耍流氓。我们能看到的淋巴学（不包括淋巴肿瘤）的基础和临床方面的出版书籍就很少，不是吗？

人体上只有上皮、角膜、晶状体、牙釉质和成熟软骨等部位中没有血管和淋巴管分布，但这些组织无一例外都包围有血管和淋巴管，或者在未成熟时自身内部都曾有血管和淋巴管。过去认为中枢神经系统没有淋巴管，现在发现大脑内的淋巴管与血管相伴而行，我们不容易发现而已。毛细血管通常不能从组织液中回吸大分子物质，如果组织液至毛细淋巴管的通道堵塞,组织液中大分子纤维蛋白、免疫复合物及脂类会逐渐淤积,局部组织及组织液会形成炎性水肿、内压增大、细胞变异等复杂的慢性炎症或微环境恶化。作者认为：毛细淋巴管是将组织液中大分子物质转运出的单向通道，微循环障碍中淋巴管回流受阻是很多慢性炎症或慢性病甚至是肿瘤演变的关键原因。

回到“联用菠萝蛋白酶肠溶片既能治疗肺结核纤维化又能治疗结核性胸膜肥厚”这个问题上，疗效相同时关键病理是不是一样呢？尽管各个器官的微循环结构和功能有不同特点，但却有共同之处，尽管胸腔与肺小叶的解剖大相径庭，但从微循环角度分析，发现它们的拓扑结构却是相同的，一个是肉眼可见的巨大的空腔和胸腔液，很容易定位穿刺和注射药物，另外一个是肉眼难以见到的微型腔隙和组织液，不能直接注射药物。

小结：基于联用酶类药物既能治疗肺结核纤维化又能治疗结核性胸膜肥厚以及胸腔与肺小叶有相同微循环拓扑结构的事实，那么酶类药物治愈该病明确揭示了结核分枝杆菌是起始病因，“微循环障碍中淋巴管回流受阻”是病理关键。推而广之，人体其他组织器官中的慢性炎症是否也是微循环障碍中淋巴管回流受阻呢？我们不妨用口服吸收酶类药物联用对因药物进行“治疗性诊断”，看看病理改变和疗效会如何？

四、中医医案记载治愈浆膜腔积液给我的启示

几年前读过一则近代中医医案，甚为折服，简述如下：医案作者是知名中医，行医中遇到很多浆膜腔积液疾病，遍试经方仍束手无策，后偶从一位患病后已治愈的朋友处寻得单味方，是用山民捕捉的一种小动物入药。然后他就开始试验（有现在临床试验的味道），用一种常见近缘动物和一种同名异物的植物药分别作对照治疗药，结果是该单味药仅服用一周即可治愈多年不愈的积液肿胀，近缘动物疗效较弱，同名异物植物药则无效。后来这位中医用这个单味药治愈了百余人后，才详细写下医案（相当于药物试验报告），并感叹这样的神效妙药千万别失传了。

由于当时没有动物分类学，看医案不能判定是什么动物物种。作者根据这则医案中对药源动物的描述、民间习俗和动物地理分布，最终鉴定到同属近似的两个物种，而且其习性独特、资源稀有且不能人工养殖。靠捕捉野生供药用的想法走不通了，就努力思考其可能的活性成分，分别从小分子、多糖、多肽和蛋白四个方向推断，小分子、多肽难以治愈浆膜腔积液就基本排除，该物种不含高丰度特殊多糖也排除掉，就剩下蛋白了。对照许多酶类药物能治多浆膜腔积液，同时该物种生物学特性具备含有特殊蛋白酶的条件，尽管特殊蛋白酶要经受胃强酸、胃胰蛋白酶、肠屏障、免疫及血管壁屏障等考验，但作者仍然推断：该单味药的活性成分是“穿肠蛋白酶”，疗效比上文中列出的治疗酶强多了，这可能是一个值得研发的神药。

五、拓展思考

1、人体的浆膜腔有胸膜腔、腹膜腔、阴囊鞘膜腔、心包腔、关节腔等，胸膜、腹膜、阴囊鞘膜、心包膜、关节滑膜上均有淋巴孔。正常生理下，浆膜腔内正常存有少量浆膜腔液,起营养、免疫、润滑作用，浆膜腔液相继经过浆膜毛细血管、毛细淋巴管不断循环更新。浆膜腔病变时,组织液至毛细淋巴管的淋巴孔通道堵塞,形成炎症、积液和增生。浆膜腔积液的治疗宜联用溶解蛋白复合物的酶类药物。

2、早有多人提出过淋巴管阻塞致病学说，但一直未受到重视，目前大多数疾病基础和临床教科书中也几无提及，这是什么原因造成的呢？作者认为有三点：一是心血管病学及微循环学仅注重血管内的溶纤系统及纤溶酶作用，微循环学和淋巴学都未将淋巴阻塞治疗与蛋白水解酶类药物密切联系起来，二是肺小叶、肝小叶、肾小叶等组织液所在腔隙不能注射酶类药物，三是大部分人认为蛋白酶口服不能被肠道吸收（专注于口服胰岛素去了），临床上还没有一种高效的口服肠道吸收酶类药可用于淋巴阻塞治疗试验（菠萝蛋白酶口服肠溶制剂的生物利用度较高，蛇毒纤溶酶、蚓激酶和弹性酶口服肠溶制剂的生物利用度均很低）。

3、人体中大多数疾病都与慢性炎症有关，比如动脉粥样硬化、慢性心衰、糖尿病、脂肪肝、慢阻肺、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、肿瘤等都是与慢性炎症并行进展，组织细胞所处炎性微环境恶化，癌细胞变异多发，免疫系统总是在做徒劳的无用功，用药物抑制免疫却相当于掩耳盗铃。我们不妨采用治疗指数（安全性）和生物利用度（肠道吸收效率）都很高的“穿肠蛋白酶”进行诊断性治疗，看看慢病炎症转归如何？这有两个理由：一是降解淤滞在组织细胞外间隙的交联蛋白复合物（纤维蛋白、胶原蛋白、脂蛋白、糖蛋白等交联大分子不溶物），使微淋巴通道和回流正常；二是降解消除抗原抗体免疫复合物等致炎分子。

4、第十三届国际络病学大会于上月在广州市召开，作者在关注的同时也说四个观点和建议：第一，络病和微循环障碍可视为同一类病理的两种表述方法，可以相互借鉴和取长补短；第二，“虫类通络药”的关键活性成分是“穿肠蛋白酶”（以后将专文论述）；第三，全蝎、水蛭、土鳖虫、蜈蚣等虫类药远不能满足临床，而且还有活性成分含量低、成本和安全性等问题；第四，今后要努力开辟口服肠道吸收的基因工程通络酶类药物研发之路。同时顺祝“药时代”主办的“2017中国新药研发立项与投融资高峰对话”取得圆满成功。

5、作者既不是“人医”也不是“兽医”，乃“植物医生”，难免有词不达意之处，还望各位生物医药界朋友指正。

关于作者：

施忠辉

专业兴趣：昆虫学、植物学、微生物学、微生态学和药物学

电子邮箱：325066546@qq.com

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作者： 施忠辉

出处： 药时代（ID：drugsns）

编辑：Walker   配图：网络

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