April Chen
新浪医药专栏作者，Previous CRA, current Pharmacology MS,future unknown. Interest in BiotechPharma R&D,patent,marketing and M&A.
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骨关节炎是最普遍的慢性风湿性疾病且主要引起疼痛和致残而影响生活质量，由于没有准确完全的统计报告，根据各国预计目前全世界骨关节病患者已超过4亿，单中国患者人数已过亿，且慢性的疾病特征需要长期观察治疗，这对制药企业来说是无疑是垂涎的蛋糕，但是没人能真正占据这个市场是因为骨关节炎复杂的病理特征至今无未发现相对准确的生物标记物和动物模型。
骨关节炎又称为退化性关节炎，主要原因是关节的软骨退化。软骨组织可使骨骼之间避免摩擦及冲击，当失去软骨的保护，骨关节炎患者的软骨损耗退化，导致股表面凹凸不平，并有可能形成骨刺，且关节活动时会变得困难及疼痛。
骨关节炎痛感
骨关节炎主要发生在身体中受力比较大的部位，如髋关节，膝关节以及背部关节等，有时候手指及头关节也会有发痛。到底有多痛？从上图可以显示，患者多数时候感觉到关节中重度疼痛。
有些人可能40岁开始就患上骨关节炎，但是到了晚年才有明显症状出现。这也是诊疗的局限之一。45岁以下患者多为男性，45岁以上则多为女性。相关发病因素包括：衰老，过度使用关节，关节反复损伤，肥胖，遗传，激素分泌不平衡等。
目前尚未有效治疗方法，非药物治疗包括物理治疗：热疗、水疗、超声波、按摩、等，主要增加局部血液循环、减轻炎症反应；行动辅助，可采用手杖、拐杖、助行器、护膝等，主要减少受累关节负重，必要时适当制动；支具辅助：采用相应的矫形支具或矫形鞋，以平衡各关节面的负荷，适当改善骨关节炎所伴发的内翻或外翻畸形，此方法主要用于膝关节骨关节炎。
药物治疗包括口服药物和注射治疗：
口服药物：消炎或止痛药物包括扑热息痛，阿司匹林等非甾体抗炎药和阿片类镇痛药。服用方便和便宜，但是非甾体抗炎药只适合用于轻中度疼痛，阿片类镇痛药用于重度疼痛。
但随之带来的不良反应，如恶心呕吐，胃肠道出血，便秘，肝肾损伤等，对患者长期生活质量并没有显著提高。
注射治疗：
一是对发炎的关节注射皮质类固醇，但由于皮质激素对骨质及组织有损害，所以一年内不可以注射超过两次。
二是局部注射透明质酸（Hyaluronic acid）以治疗骨关节炎。补充存在于关节液里的透明质酸，可作为润滑剂来减轻关节疼痛。但目前上市的透明质酸稳定性不高，且水溶性降解后由于造成关节水肿。
最后是终极治疗方案：外科手术，如切除脱滑的碎骨，平滑凹凸的软骨，矫正骨关节及骨关节融合术等。目前最为普及和成功的是关节置换术，塑料或金属造的人工关节替换损伤的关节，对于治疗髋关节和膝关节使用最多。除以上之外别无他法。
2013-2022年 国际骨关节炎药理治疗市场收入总结和预估（美元，百万）
从镇痛到手术，患者还需要能缓解疼痛的疾病治疗成为了市场空白。目前骨关节炎的研发趋势有两个：
一是更好的针对性的患者骨关节炎带来的疼痛，不能治本但能提高生活质量。市场前进在于除了骨关节炎外，还会尝试在其他相关相关疾病疼痛领域扩展适应症。
二是跳入空白区，开发结构改善药物，直接针对骨关节炎结构改善的需求。
目前处于临床 II / III 期有6个产品——
缓解疼痛：
看谁坚持到最后显示安全性
新靶点Anti-NGF：神经生长因子在急性和慢性疼痛中都起了关键作用，且会随着类风湿性关节炎，强制性关节炎，骨关节炎，间质膀胱炎的发展而增多。
骨头的伤害感受器受体原肌球蛋白相关激酶A（TrKA）和因炎症介质刺激释放的肥大细胞受到到损伤或疼痛刺激，而释放神经营养因子β-神经生长因子（NGF），激活细胞内激酶信号通路，疼痛信号最终从外周传递至脊髓和脑部。
目前主要anti-NGF处于临床试验III期的本有3个主要竞争者，在2个药在I期就放弃后，去年JNJ（强生）也放弃了fulranumab用于骨关节炎疼痛的开发。现在只剩下辉瑞和再生元争抢时间。
三个III期产品的临床证据
▍ 领跑的还是Pifzer（辉瑞）与Lilly（礼来）合作的tanezumab，虽然已经进行了不少探索性试验，但要想在2018年抢先上市，还是需要tanezumab在骨关节炎患者长期使用的安全性，FDA曾经因关节损伤等不良事件暂停过。
▍ 第二个Regeneron（再生元）的Fasinumab，Teva（梯瓦）在2016年刚支付2亿5千万美元预付款以获取Fasinumab在除美国，日本、韩国、台湾外的市场权益。
★ 至今JNJ（强生）的说法是能证明Fulranumab没有安全问题，暂停只是考虑到公司III期试验投入问题，所谓的产品线优化策略。本持有Fulranumab在日本的开发权益的Takeda（武田制药）也暂停I期试验开发了。
▍ 另外两个III期镇痛药物：尽管被FDA授予快速通道，但是对于目前批准的药物来说，优势相对较小。分别为：
Nektar Therapeutics（内克塔）的新型阿片（NKTR-181），虽然不是全新机制，优势在于是小分子药物，药代动力学上的提高，使得药物缓慢进入中央神经系统（可通过测量瞳孔收缩判断），患者1天2次服药可以在有效控制疾病的同时可避免药物被滥用的风险，主要针对没有使用过阿片镇痛药的患者。
Flexion的关节内注射缓释类固醇(FX006)是Triamcinolone acetonide氟羟氢化泼尼松聚乙丙交脂共聚物，制剂稳定性提高，主要针对膝盖部位的骨关节炎。
结构改善：
迄今无药批准用于骨关节炎结构改善
▍ TissueGene的Invossa正处于III期临床阶段，并且有望在2020年成为第一个疾病改善骨关节治疗药物，作为异体细胞治疗技术可以从一个供体扩增细胞以为更多患者人群提供治疗。虽然相对于自体移植来说更快速，但还是很昂贵的治疗方案。
Invossa作用机制
临床试验结果显示Invossa能有效减缓疾病进展和疼痛，这一效果可以使患者避免同时服用其他传统抗炎镇痛药，也可以有效避免随之带来的其他不良反应。
▍ 另一个是Merck Serono（默克雪兰诺）的sprifermin（关节内注射重组人纤维生长因子18 Recombinant Human Fibroblast Growth Factor 18）正处于临床II期试验，并期待比Invossa晚一年，能在2021年美国上市。Sprifermin作为细胞因子治疗靶向促进软骨分化的纤维生长因子，目前一年的临床结果显示其能显著降低整个和双边软骨磨损的厚度和体积，目前没观察到严重不良事件，正在进行的为期2年的临床试验将会看到更多效果证明。相对于Invossa来说可能减缓疼痛的效果并不是很明显，但是具有价格的优势。
结语：
骨关节炎治疗还是进了一步
最理想的骨关节炎药物是既能改善结构，又能缓解疼痛，但在二者难以兼得的研发情况下，这块巨大的疾病市场如何进入？当前诊断和患者意识的背景环境下，多数患者还是选择在初期选择相对便宜的抗炎镇痛药，直到疾病恶化的时候可能才会考虑结构改善治疗，尽管会已经错过结构改善的最佳治疗时期。所以革新性的Invossa的市场可能会受到价格和患者疾病意识的制约，sprifermin的价格优势如果能做到更多骨关节炎早期治疗推广会更优前景。NGF抑制剂的市场目的从临床试验看已经很明确了，扩宽各种骨骼肌系统疼痛适应症，如这类药物能证明机制上安全性优势顺利上市，不知道JNJ（强生）会不会后悔放弃开发。
撰文：April Chen
编辑：zoe
封面：东方IC
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