本文转自丁香园战友keaikitty的作品
一直酝酿着好好写一篇进入制剂实验室以来的总结，可每次都拖啊拖，懒癌发作，这是病，得治。这个周末外面天气太冷，二十几年来温度最低的两天，一直窝在床上，想着再不写就快过年了，所以还是赶紧写了吧，本来昨天就想发的，可是写到十点还木有写完，就又拖到了今天，对自己也是醉了。
首先声明一下哈，因为我还是个在读的药剂小硕，所以写的总结只适合新手看看，希望对那些和我当初刚进实验室时一样迷茫的师弟师妹们有所帮助。主要是关于仿制药研发方面需要知道的常识和学习途径，还有自己的一点心得体会。其实大部分都是逛园子时学习到的，我最多也只算做了个整理而已，非常感谢他们的分享，什么时候也能像那些大神一样总结出有自己独特见解的有高度的东西来就好了，现在只能一步一步来，循序渐进。
当刚开始拿到一个项目时，也许你只是个跟着师兄师姐打下手的，也许老板已经告诉你具体处方和工艺了，但是不要暗自窃喜，以为自己不需要去查资料或者文献，前期调研是偷懒不得的，一定要去做，只有这样，你在做实验阶段才会更深的理解和体会这个项目，而不是盲目的去做。前期调研需要去逛逛常用的药学网址，一年多的时间里，我一般常用到的网址有如下这些：
一．处方，理化性质，制备工艺等制剂产品信息
1. 美国FDA网站
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm
能够通过活性成分或者商品名或者申请号搜索到在美国上市的药品，其中原研药的Drug Name显示的便是商品名，为NDA申请，而仿制药里面一般会出现API，显示为ANDA，一般你要的是原研药，查询到后，点击Label Information，便是药品说明书，里面的section 11是药品描述，里面会有处方组成，当然其他信息也可以看看，比如临床药动学研究等。
点开Label Information后最下面有个review,那个里面有很多审评的信息，仔细看也会发现很多重要的信息，最重要的是chemistry和Clinical Phaarmacology andBiopharmaceutics，里面会有药物的基本性质，比如PH溶解度曲线，pka，BCS分类，溶出度方法，有时还会有制备工艺，关键质量属性和关键工艺参数等等，其他review也可以看看，说不定就有重要的信息，比如有一次我在Administrative Document(s) &Correspondence里看到制备工艺了。Clinical部分有时会列出处方列表，就可以根据所用溶剂初步推测是湿法制粒还是干法或直压。还有片重或胶囊总重信息等。反正有时间多看看总是好的。
2. 欧盟
http://www.ema.europa.eu/ema/
直接在搜索框里搜药物活性成分或商品名，然后会出现比如1 medicine that has a european public assessment report，点击进去，在Productinformation下有说明书下载，处方组成在section6,欧盟的特点是处方组成会分别列出片芯和包衣层的处方，有时还会有辅料的具体型号。Assessment history下拉到最下面是最早的审批信息，里面的Scientific Discussion里有具体审批信息，包括药物基本理化性质，稳定性实验信息，处方制备工艺等，还是挺全面的。这个和FDA一样，有些很重要的信息会被隐掉，或者直接不公开出来。
3.日本
http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/
日本应该可以说公开的信息是最全的，我比较喜欢，缺点就是有些药在日本上市比较晚，一些较新上市的药可能就无法查询到了。详细的检索方法可参见日本药品信息深度查询 - 丁香园论坛，楼主图文并茂讲的很详细很清楚。日本的说明书有药品外观，尺寸大小的描述，很直观，概要里面药品具体信息都有，有个优点就是里面有个容器材质，会具体说明具体材质的组成，比如PTP包装会说明是PVC,PVDC,PP,还是PE等，还有保质期，熔点可用来判断晶型，稳定性实验具体条件和数据，吸收部位，有时有溶出方法和溶出曲线，审批报告里有有时有制备过程，包括原料药和制剂产品。有时还会标出其他国家已上市的商品名和日期，还有各国的说明书等。反正一句话，就是信息真的很全面。
4. 英国
http://www.medicines.org.uk/emc/
直接在搜索框输入后，查找原研厂家对应的药品，点击SPL，会出现说明书，section 3Pharmaceutical form里有形状大小信息，section 6.1有处方组成，也是分片芯和包衣层，而且有时会有辅料对应型号，此外，6.3 Shelf life，6.5 Nature and contents of container也有具体包装材料信息。
5.欧洲
http://www.eudrapharm.eu/eudrapharm/searchbykeyword.do?NOCOOKIE=NOCOOKIE&NEW_SESSION=true，能查询到一些在欧洲其他国家上市的药品处方，有些药没有通过欧盟上市，而是在单个国家上市，我查询到的好像都显示的是葡萄牙的说明书，可以复制到谷歌自动翻译就行了。信息所处部位与英国的一样。
6.加拿大
http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/index-eng.jsp
可以通过高级搜索，如活性成分、商品名、公司名等，搜索之后点击各规格对应的DIN号，可以看到一个Product Monograph的PDF说明书，点击即可下载。
7.其他
http://www.rxlist.com/script/main/hp.asp
它里面有该药品的说明书，还有其对应适应症的症状，病因和治疗以图片的方式描绘的很生动。
http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/index.cfm
有说明书，特点是有药品包装的标签图片，以前还可以看到片子或者胶囊的图片，现在貌似不公布出来了。
8.关于BCS分类查询方法
BCS分类查询地址汇集 - 丁香园论坛
9. 国际临床试验注册信息检索
国际临床试验注册信息检索-深挖。。。 - 丁香园论坛
10. 各国药政管理网站
各国药政管理网站 - 丁香园论坛
二．溶出方法
1.FDA
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm
里面只有一种介质，一般感觉这里面溶出介质没什么区分力，主要是用作质量检验用的，对于处方筛选用的介质，自己还得认真做溶出曲线比较实验，可以搜索谢沐风老师的文章看看，一定大有裨益。有帖子做了汇总：谢沐风老师发表文章汇总-2016年7月更新 - 丁香园论坛
2.日本
http://www.fpmaj-saihyoka.com/quality/index.html
这里可以搜索到药物理化性质，参比制剂溶出曲线
http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search_h/search.cgi
这里可以看到不同标准制剂的溶出曲线和方法条件，测定方法，判断标准，以及公司名称
3.关于溶出度指导原则
普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则讨论帖：关于发布普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则和 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则的通告 - 丁香园论坛
仿制药生物等效性试验指导原则-日本 2012版：两个日本的指导原则：<>等 - 丁香园论坛
三．质量标准或者药品标准，药品注册等
1.**网
http://db.*********
补充：才发现药、智、 网被屏蔽了，网址自己百度吧，现在很多都是免费的，特别好用，不知道将来还会不会如此，希望吧。以前也申请试用过一次丁香园的数据库，觉得挺好用的，性价比应该不错。其他数据库也没有用过，所以无法评价。期待啥时候能够有机会用上汤姆森路透数据库就满足了，嘿嘿。
写一下丁香园数据库的试用感受：
1.药物注册申报：各药物在我国按时间轴排列的申请注册情况，包括申请企业和申请类别。一目了然，很清晰。能够看到每个公司的审查进度和审查结果。
2.专利：按化学、制剂等类别分别列出，但是感觉特别杂，各个公司各个国家的都放在一起，我有个建议是将同族专利可以放在一起，不必分别列出，将原研公司的专利可以单独列出来。
3.国外：有的药有全球研发概况，包括各国上市时间，适应症，各国对应的商品名等。
4.企业：有各大企业的简报，还有各公司按时间排列的各品种申报注册批准的情况，大赞。
2.药物在线
http://www.drugfuture.com/Index.html
两个网站性质差不多，都是对药品各种信息进行了整合，包括各国药典，注册情况，辅料，包材，临床等等，自己去网站看看就知道了，真的很有用。
顺便提一下，drugfuture查询FDA批准药品更方便，它可以限定各种条件，比如给药途径，是否是参比制剂等，查询目标更明确。但为了权威性，我一般还是会去FDA网站验证一下。
3. CFDA
http://www.cfda.gov.cn
4.CDE
http://www.cde.org.cn
这两个中国官方网站主要利用它的数据查询功能，主要查询注册上市药品情况，还有已注册辅料信息，辅料数据库，法规文件，指导原则等。自己多逛逛就清楚怎么用了。
5.药品上市销售额
https://www.evaluategroup.com/
这个网站可以搜索某些药品的全球销售额，但只有12和13年的，如果有公司内部邮箱可以注册看到更多信息，公用邮箱是不可以注册的。也可以去公司官网的年报查看一些产品上市情况总结。
四．专利
1.FDA橙皮书
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default.cfm
可以根据药品活性成分，商品名，公司名，专利号等搜索处方药和OTC药，里面公布的一般是没有过专利期的专利，而且一般是化合物专利和晶型专利。可以去上面提到的drugfuture里有FDA数据库，里面还有已经过期的专利信息。
1. 欧专局
http://worldwide.espacenet.com/
a.将FDA橙皮书中查到的专利，复制专利号，粘贴到搜索框里，就可以查询到所要的专利列表，点击标题进去后，查找中国同族专利有两种方法，第一个是下方有Also
published
as，点击more，看看有没有CN开头的专利号，直接点击它便可以看到专利全文，可以在线浏览，也可以点击右上方的Download下载，第二种方法是在左侧找到INPADOC
patent family选项，点击便可以看到所有的同族专利，同样，在Publication info那一栏下看看有没有CN开头的。我感觉用第二种方法找到的同族专利更多，不知道为什么会有这样的区别。
b.一般橙皮书中没有制剂专利，而对于做制剂研发的人来说，制剂专利更重要。我一般是运用它的高级查询功能，就在Smart
search下面有个Advanced search，在Title or abstract里输入药物活性成分，Applicant(s)里输入原研公司名称，点击搜索后一般便会出现原研公司申请的各方面专利，里面包括制剂专利，至少在我最近接触到的几个项目中，我用这种方法搜索都能搜到，但可能并不是每个药物都能这样。
3.中国知识产权局
http://epub.sipo.gov.cn/index.action
可以直接输入专利号，进行下载，但这个检索口好像只能看中国专利，也可以点击高级查询，按照专利号，发明名称或者专利权人等进行限定搜索
http://www.pss-system.gov.cn/sipopublicsearch/search/searchHome-searchIndex.shtml?params=991CFE73D4DF553253D44E119219BF31366856FF4B152226CAE4DB031259396A
这个是常规检索，各国专利号都可以检索，而且可以查看同族专利和法律状态，但有个注意点，就是必须注册登录后才能看，注册啥的都是免费的。
个人感觉一般用这三种专利检索网站就足够用了。
五．辅料
1.FDA
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm
可以查询到FDA已上市药品中所用各种辅料的最大用量，分不同剂型列出。在研发时需要注意，最好不要超过其最大用量，除非有足够的证明理由。
2.辅料手册和CFDA
这个应该每个制剂实验室或者公司都有的，经常要用到，每种辅料的性质作用等讲的都很详细，我有下到英文第6版的，明天上传，园子里也有。我们实验室的中文版的好像是第四版的翻译版。CFDA里也有辅料数据库，是简单版的翻译。
3.国际辅料制剂网
http://www.phexcom.cn/Index.aspx
里面可以查到各种辅料信息，还有辅料对应的一些供应商以及它的网址，比较方便。还可以查辅料批文，包括国家和地方的，比CFDA数据查询里查到的多一些。
其实平时可以多去像FMC、JRS、BASF、默克，卡乐康，罗姆、日本曹达等等国外辅料公司网站多逛逛，看看比较新的辅料信息，现在有很多多功能性辅料，多为预混辅料，满足不同的制备工艺和API,国外辅料发展还是非常快的，不经常关注你就落伍了。
六、处方和工艺开发需要用到的方法和知识
一到五的内容其实都是前期调研需要查询的方法，比较简单，只要自己平时多查查看看就能掌握了。处方和工艺开发的整个过程才是最重要的，只有自己亲自动手去实验了，才会发现问题，不断解决问题，在研发方面才会有所进步。否则，只看不做，是没有任何作用的。所以一定要多动手，多动手，多动手，重要的事情说三遍。
1.研发流程
大概的基本流程应该都知道，但具体的就要多学习多看多做多思考。园子里有很有用的帖子，推荐两个帖子，关于仿制药研发流程总结的很详细很不错：制剂研发流程 - 丁香园论坛
仿制药（口服固体制剂）研发流程 - 丁香园论坛
2.关于质量源于设计QBD理念
现在QBD已经越来越重要了，FDA前几年发布了两个运用QBD进行仿制药研发的模，已经有中文翻译版书籍出版，速释制剂：2012.8姚立新校译总管—“质量源于设计”理念应用于仿制药申报（ANDA）速释制剂示例 - 丁香园论坛，缓释制剂园子也有，但有积分限制，我待会儿上传到附件里。
关于这方面园子里有immerelease战友总结的很全面，详细见：园子QbD资源汇总 - 丁香园论坛，各大神的系列教程写的实在很精彩，膜拜进行时。
3. DOE
提到QBD，就不得不提DOE，实验设计工具软件，我们现在一般还只停留在单因素筛选，写论文时会用到正交设计，对于这方面确实很欠缺。世纪糊涂虫大神在这方面发布了一系列教程，很经典，值得认真去学习：--QbD研发理念之从D做起——DOE药学应用实践与指南_系列教程（部分案例源于FDA模板）--全免丁当 - 丁香园论坛
4.反向工程
现在很多国外的仿制药公司都会运用反向工程对原研药剖析，从而推测它的处方组成和用量以及制备工艺等，有个ppt介绍了这方面内容，感觉挺不错的：仿制药反向工程技术 - 丁香园论坛，我个人看法是这个需要高端的分析设备和分析能力，从公司出发，好处是节省研发时间和成本，事半功倍。对于我们制剂研发人员来说，也许有个缺点，就是如果这样来做仿制药，制剂研发的地位便不会显得那么重要了，就会造成如果给你一个新药需要做成制剂，可能就会缺乏经验。具体问题还是要具体分析。
5.制剂方面的书籍
其实我是在做实验的过程遇到了问题才想到要去看书，以前总觉得那些书读了也没用，读了还会忘，就懒得去读，现在才发现书到用时方恨少，自己懂的知识实在是太少了。药剂其实是个实践性很强的学科，需要实践才会真正体会和理解书本中的理论知识，所以需要多做，多尝试，而与此同时，制剂的研发又少不了理论知识的积累，比如说处方前研究，研究理化性质有什么指导意义，BCS分类又有什么作用，各种辅料的作用原理啥的等等。此外，还需要学习国外的研发理念，不能故步自封，只有这样，边读书边实践，边发现问题边解决问题如此循环才能不断进步。
此前搜集了一些书，国内的国外的，觉得都很不错，只是觉得说不定十年之后都还没有读完，只能尽可能多读多学习吧。我把觉得不错的书都列在下面，园子里都能搜到，上次花了一天的时间才把它们都整理完，留着以后慢慢看。
1.现代药剂学.平其能
2.药剂学第四版.平其能
3.工业药剂学的理论与实践--[美]L[1].拉赫曼 H.A.利伯曼 J.L.卡尼希
4.图解药剂学
5.美国仿制药申报最新要求和案例分析--马小波江德元 主编
6.Pharmaceutical Process Scale-Up Second Edition制剂放大工艺
7.Developing Solid Oral Dosage Forms Pharmaceutical Theory& Practice固体口服制剂的研发+药学理论与实践
8.Pharmaceutical Dosage Forms Tablets
第一卷Manufacture andProcess Control
第二卷Rational Designand Formulation
第三卷Operations andMechanical Properties
9.generic drug product development solid oral dosage forms
10.Pharmaceutical Preformulation and formulation第2版
11.Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology
12.Pharmaceutical Stress Testing
13.Polymorphism in Pharmaceutical Solids
14.handbook of pharmaceutical excipients第6版药用辅料手册
15.Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Third Edition制剂技术百科全书第3版
16.pharmaceutical Manufacturing Formulations处方大全共6卷
17.Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and BiologicalProducts), Third Edition 2010
18.Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms
PS：1-5是中文版书籍，6-7是中英文都有，8-18是全英文
哈哈，终于整理完毕，我现在也只是一枚研究僧，所以经验不足，难免有些地方总结的不太好，还请各位大神多多指教。还有的不太全面，以后发现再补充，希望对刚步入实验室的师弟师妹们有点帮助。