▎药明康德/报道
编者按：衰老是人类永恒的话题。几百年前，在炼金术士们还在疯狂研究点金石的年代，人们就开始尝试制造长生不老药。如今，随着医学科技的发展，人类的平均寿命在过去几个世纪得到了显著延长。这无疑让人类对青春、健康与长寿的渴望变得更为强烈。最近，美国化学会旗下的知名学术期刊《C&EN》刊登了一篇关于衰老与长寿的深度文章。在文章中，科学家们探讨了目前关于衰老机制的认识，以及一些潜在能延年益寿的方法。
有一点我们必须承认：经过几百年的探索，至今人类仍未发明长生不老药。
也许你会好奇，抗衰老产品有着巨大的市场需求，为何至今尚没有临床有效的产品开发成功？答案很简单——衰老的机制实在是太过复杂。退化过程跟几千个基因相关。无论我们做什么，禁食，运动，经历慢性压力，吸烟，我们现在选择的种种生活方式都会对DNA产生好或者坏的影响。事实上，每当科学家探索新的生物学研究领域，比如表观遗传性，微小RNA，微生物组，都会发现新的与衰老相关的科学机理。更有甚者，抗衰老研究实验复杂（通常经历数十年的人体试验研究），耗资巨大（一个抗衰老药物的临床试验花费高达数万亿资金），无怪乎至今尚无令人满意的成果面世。
但未来依旧充满希望。研究人员正在研发能够逆转衰老细胞的方法，一些上市药物被重作为抗衰老药物进行研究和开发。资金雄厚的大玩家们，包括Google和Craig Venter也雄心勃勃地加入抗衰老大战，试图采用基因组学，大数据和机器学习等强大的武器，对抗人类最古老的敌人——衰老。
▲“科学狂人”Craig Venter博士是抗衰老领域的知名人物（图片来源：J. Craig Venter Institute）
诚然，过去几个世纪，医学的进步使得人类寿命延长了一倍，但这都是通过治疗跟老龄相关的疾病（如癌症和心脏病）而实现的寿命延长，并不是在分子和细胞基础上根本延缓衰老的过程。随着老龄化趋势带来的社会压力，发明出科学有效的抗衰老方法，在之后的几十年里将显得尤为重要。
我们为何会变老？
衰老令人难以理解。自然界几十亿年演化出的身体，为何会迎来衰老和死亡？整个20世纪，科学家都试图发现衰老的秘密。
▲衰老是人类永恒的主题（图片来源：Pinterest）
目前普遍接受的衰老理论是20世纪50年代提出的拮抗性多效（antagonistic pleiotrophy)理论，即认为衰老是由于在繁殖阶段提供帮助的特性会在生命后期产生有害作用。举个例子，年轻人血液中的钙有助于伤口恢复，而60岁老人血液中的钙则会沉积在动脉中，引起阻塞和硬化。
在20世纪90年代，研究者看到了延长寿命的希望——他们在蠕虫体内发现单个基因突变可以双倍，三倍甚至更久地延长蠕虫的寿命。随后在果蝇、老鼠和其他生物中也验证了类似的发现。
▲“人能活到1000岁”是Aubrey de Grey博士的著名观点（图片来源：TED）
单个基因突变产生的巨大效果令业界兴奋。科学家企图通过靶向基因编码的蛋白来研发抗衰老的药物。通过深入研究这些基因，科学家们发现它们与许多生物学功能相关，从微观的细胞核，线粒体到宏观的生理机能和代谢。一些人仍然认为长寿是可行的。2005年Aubrey de Grey博士在TED演讲和其他场合都声称，只要有足够的经费进行研究，人类活到1000岁不是梦。
不是延长寿命，而要让寿命以健康的方式延长
单纯延长人类寿命，有时会引起某些争议，比如人口负担增加。但是如果换一个说法，比如说让你老了不受阿兹海默病的困扰，几乎没有人会质疑。由于年龄是导致很多疾病的头号风险因素，科学家现在已经把抗衰老的目标定为使人拥有更长的健康时间，避免疾病的困扰，而不单单是寿命的延长。
这也是更科学的愿景。目前我们还不敢说可以延长人类寿命，但是延长生命健康时间则靠谱多了。
过去20年间科学家已经发现了一系列衰老基因，一个名为GenAge的数据库收录了1000多个这样的基因。目前该领域的科学家正在研究这些基因的复杂功能。
▲端粒是影响衰老的诸多因素之一（图片来源：斯坦福大学）
比如，大多数衰老基因跟代谢相关。许多人体和动物实验研究已证实运动和控制能量摄入可以使人长寿，还能降低老年疾病的发生。衰老基因还会影响荷尔蒙信号，就像干细胞一样可以调节组织和血液新生。衰老基因还会影响细胞线粒体的功能，跟能量生成有关。更为人熟知的还有端粒，作为染色体末端的一段DNA序列，它的缩短跟衰老密切相关。
虽然人们已经知道这些衰老基因的原理，但是坚持节食和运动并不是一件易事。因此科学家正在努力探索跟衰老基因相关的信号通路，期望找到靶向药物，达到抗衰老的目的。
目前，许多在研药物在实验室的细胞或动物研究模型中均显示出积极的抗衰老效果。但是研究模型的成功距离开发出临床有效的产品仍有很大差距。
抗衰老研究面临的一个重要问题是：需要找到使机体维持健康状态的点。端粒长度就是一个例子。一开始科学研究发现端粒变短跟衰老和老年疾病相关，于是科学家便试图找到一种方法，通过使端粒酶活化让端粒增长。然而随着研究的深入，又发现了新的问题：端粒太长容易使细胞产生癌变。其他关于衰老的生物学研究也同样遭遇这样的阿克琉斯之踵：追求永生的代价就是癌症。
我们越是接近衰老的机制，它就显现得越为复杂。
吹散衰老的迷雾
“我们并未从根本上了解衰老的分子基础，而是只能调节衰老的后果，”麦吉尔大学（McGill University）的Siegfried Hekimi教授说道：“我们真的不知道是什么启动了这一过程。”不过，他和许多同行认为，衰老的发生是由基因组损伤引起的。随着时间推移，我们的端粒不断被侵蚀，我们的DNA更加暴露于诱变物质之下，造成难以被修复的变异。同时，病毒DNA整合进入基因组且不停地转座，造成进一步损害。伦敦大学学院（University College London）的Linda Partridge教授说道：“这时，甚至DNA被装入染色体的过程也开始变得紊乱。”
▲英国皇家学会成员Linda Partridge教授认为衰老是一个非常复杂的过程（图片来源：BBSRC）
“总体来说，基因组里几乎乱成一锅粥，然后影响细胞中的生理过程，”Partridge教授说：“细胞间还会相互交流。例如，老化的细胞会把自身当下状态的信息传给周围的细胞。这是一系列非常复杂的过程，与其他许多并行的过程互动。“
衰老研究中的一个最有前途的方向就是理解衰老细胞。就像广义的衰老现象一样，衰老细胞会发生变化，以造福年轻、增殖的细胞，尽管它们本身变得越来越成为问题。
“当你年轻时，衰老细胞如果有癌变的风险，便会被重编程以停止分裂，”巴克研究所（Buck Institute）的Judith Campisi 教授说。Campisi 教授发现了衰老细胞的第一个生物标志物，即高水平的β-半乳糖苷酶。不仅如此，年轻个体中的衰老细胞也会分泌多种信号，以刺激再生和修复过程。
▲Judith Campisi 教授是抗衰老领域的先驱者之一（图片来源：Healthspan Campaign）
然而，随着时间的推移，越来越多的细胞转向衰老，这些分泌出的信号分子不再积极影响相邻细胞，而是开始引起炎症。衰老细胞群体产生高水平的上述信号分子，促使正常的细胞走向衰老，甚至可引起多种衰老相关病变，包括心脏病和某些癌症。
“问题是，我们可以对衰老细胞做些什么？“Campisi教授问道。因为它们能帮助我们免于癌症，“所以我们当然不想消灭他们，”她说道：“但也不想让它们在老年时不断积累。”
鹿特丹伊拉斯姆斯（Erasmus University）大学的Peter L. J. de Keizer博士指出，最近在衰老研究领域有一股“淘金热”，就是寻找能靶向衰老细胞、可以定期在老年人体内使衰老细胞失活的药物。Keizer一直在寻找能够穿透细胞的肽类物质，以杀伤衰老细胞。其他研究者则将目光转向了膳食黄酮醇、干扰RNA和癌症药物达沙替尼（dasatinib）等。
初创公司也加入了这一研究行列。例如，Campisi教授参与组建了一家公司Unity Biotechnology，旨在开发清除肾、眼、动脉、关节中衰老细胞的疗法，目前正在测试一种之前在癌症临床中用过的药物ABT-263。Weizmann研究所的科学家走了一条类似的道路，正使用一种与前者类似的“姊妹化合物”ABT-737。在2016年，他们发现ABT-737可以在小鼠中杀死和清除衰老的皮肤细胞，并促进毛囊干细胞的增殖。如果能在人体内促进毛发再生，这一药物将具有重要的价值。
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“如果化学家能拿出可以杀死人类衰老细胞的药物，这将给现代医学带来一场革命，”Campisi教授说：“人类不再需要为了降血压、改善肾脏功能、治疗青光眼和心脏病去分别服药，而是只需服用一种药丸，会可应对多种与衰老相关的问题。这样的药物不太可能需要每天服用，只是要在已有足够多的衰老细胞累积时摄入。”
其他研究者正在考虑不同的靶向衰老细胞的策略。一些人想对衰老细胞重新编程，以使其回到更年轻的状态，而未必需要杀死和清除它们，比如可以考虑消除衰老细胞的标记物。Salk研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授就在研究这一想法，通过借用将成熟细胞，如皮肤细胞，重编程变为多能干细胞的思路。
▲小鼠的多项生理指标都出现了“返老还童”（图片来源：《细胞》）
在最近的一篇发表于《细胞》的论文中，Belmonte教授和同事们宣布，他们通过暂时激活四个已知的促进干细胞多能性的基因，已经成功地重编程了小鼠中的衰老细胞。这四个基因可重塑细胞的表观遗传标记，去除细胞水平的衰老迹象。经过处理的小鼠恢复了肌肉、胰腺、脾和皮肤的年轻状态，他们的寿命也变得更长。
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“我们现在正在努力开发新的方法，通过使用化合物的组合，以实现细胞再生，而不是以侵入性的手段改变基因，”Belmonte表示：“我们认为，这种方法可能在10年内进入人体临床试验。”
地平线上的临床试验
可以说，抗衰老治疗开发的前进道路目前尚不明朗。
“最重要的挑战之一，就是衰老没有被FDA正式认为是一种疾病，使得测试某种药物是否能直接延长人类寿命的研究，成为一个极其漫长而昂贵的过程，”巴克研究所的Brian K. Kennedy和Juniper K. Pennypacker教授在2015年的一篇评论中如此写道。
一项抗衰老疗法的临床试验可能花费数万亿美元，这会使投资者们望而却步。然而，Kennedy教授认为，抗衰老研究进入临床阶段至关重要。他和其他一些同行怀疑，长期安全性已确立的潜在抗衰老药物可能已经在药房的货架上。事实上，一个由艾尔伯特爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）Nir Barzilai博士等领导的知名度较高的研究项目，就是要测试一种已被长期使用的糖尿病药物抗衰老效果。
▲二甲双胍是潜在的抗衰老药物吗？（图片来源：《C&EN》）
自二十世纪五十年代以来，二甲双胍一直被用于预防2型糖尿病，因为它能减少肝脏的葡萄糖产生，并提高胰岛素敏感性。卡迪夫大学（Cardiff University）的Craig Currie教授等长期研究这一药物的作用，并在2014年曾报告，使用二甲双胍的2型糖尿病患者比相似身体状况但没有糖尿病、因此没有服用药物的对照组活得更久。换句话说，糖尿病患者可以比没有患病的个体更长寿，只要服用二甲双胍。 Currie教授和他人的一些研究提供了激动人心的证据，即二甲双胍可以防止基本的衰老过程，而不仅仅是2型糖尿病。
“有人想知道，很多用于治疗早期慢性疾病的药物，能够产生疗效的原因中至少部分是因为它们应对了最大的致病风险因素，即衰老本身，”Kennedy教授对此这样评论。
Kennedy教授等研究者同时还把他们的目光聚焦于另一个已有的药物——雷帕霉素（rapamycin），认为其可能具有抗衰老的能力。雷帕霉素最初是在20世纪80年代在复活节岛上的土壤细菌中被发现。之后，其类似物被用作器官移植期间的免疫抑制剂，以及抗癌药物。多年来，人们也已经知道，雷帕霉素可延长小鼠的寿命。
▲雷帕霉素是另一种有望延缓衰老的现有药物（图片来源：《C&EN》）
几年前，诺华的科学家将这一研究提高到了一个新的水平。他们测试了雷帕霉素类似物RAD001是否可以影响人体的衰老过程。在2014年的一项研究中，RAD001被发现可使老年个体的免疫系统变得年轻化。
这项工作是基于许多老年人共同面临的一个问题：他们不再能对流感疫苗响应。随着年龄渐长，我们的免疫系统变得不再那么容易被训练以识别新的病原体。基于先前小鼠实验的结果，诺华团队让参与临床试验的老年人服用这一雷帕霉素类似物长达六周。之后，他们等了两个星期，让受试者体内的药物在注射流感疫苗之前被清除。结果显示，受试者对疫苗的反应得到显著改善，其体内产生了明显更多的流感抗体。
这项工作进一步激发了人们对雷帕霉素的靶标蛋白mTOR激酶的研究。这种激酶在多种信号通路中起作用，这促使药物化学家试图设计多种不同的雷帕霉素类似物，以专门应对某些特定的情形。mTOR激酶不仅调控免疫系统，也可抑制衰老细胞分泌一系列的“问题”信号分子。研究人员还发现，mTOR还可对能量代谢带来积极影响。
走向个体化抗衰老治疗
mTOR靶向药物会成为重磅的抗衰老疗法吗？雷帕霉素及其类似物会让我们更加健康长寿吗？
Campisi教授表示：“没有什么疗法会适合每个人。没有疫苗能像根除天花那样，根除衰老的问题。”原因就在于，我们之间都各有不同。
“衰老很可能只能用个体化的方式进行治疗，”De Magalhaes博士说道：“我可能有患阿兹海默病的风险，但是患癌的可能性也许就小得多。也许有一种药物，能保护我免患阿兹海默病，但同时也会轻微地增加我的患癌风险。”
这就是大数据可以发挥作用的地方。Craig Venter最新创立的Human Longevity正是着眼于此。公司计划每年对40000人的基因组进行测序，并从这些大数据找到人类健康的关键，其中就包括衰老的问题。
▲Human Longevity希望整合多种方法，延长人类的寿命（图片来源：21st Century Tech Blog）
去年，公司公布了其最先完成的10000个人类个体基因组的深度测序结果。在该报告中，公司表示已经确定了超过1.5亿种变异型，其中大多数为罕见或未知，以及高度稳定的遗传位点，后者很可能对生命健康十分重要。
这些数据会使那些开发机器学习工具和其他计算方法的人感到十分兴奋。随着衰老相关数据量的积累，使用机器学习的研究人员将会有更多的工作去做，会有更多的新发现。
到目前为止，衰老研究领域的机器学习分析已经得出了多种预测，例如发现了更多能够延长寿命的蛋白质。另一方面，用机器学习方法研究衰老不只是学术界在做。谷歌（Google）也已经进入了这一行列，其在2013年启动了Calico公司，目标就是利用先进的科技，以增加我们对控制寿命的生物学机制的理解。
▲Calico是另一家正在挑战衰老的公司（图片来源：Calico官方网站）
为此，谷歌一直在和全美各地的学术机构建立合作关系，如哈佛大学Broad研究所、麻省理工学院、巴克研究所和德州大学西南医学中心，同时也与其他公司达成合作，包括QB3和一项与艾伯维（AbbVie）15亿美元的共同投资。
关于Calico的研究计划，目前只有几个细节被披露。公司的网站提到了机器学习，并已聘请这一人工智能领域方面的专家。公司也计划使用较不常规的动物模型进行实验室研究，如裸鼹鼠，后者丑陋外形与超长的寿命和抗癌的特性一样令人印象深刻。
拥有大数据和巨额资金的大型机构的加入，使得人们相信，一个综合性的衰老理论或可最终得出。那样固然很好，但不用为此屏住呼吸。“二十年前，我想，是的，我们会找到一个囊括一切衰老问题的理论，”De Magalhaes说到：“现在，我改变了想法。”然而，这并没有让他和其他同行对找到抗衰老疗法的前景感到悲观。
“我们在对此进行干预之前到底需要了解多少？”Partridge教授问道。许多这一领域的专家认为，不存在综合性的癌症理论，但人们确实已经开发出了拯救生命的癌症疗法。“我会鼓励同行们努力工作，以进行与健康长寿相关的有用发现，”Partridge教授说道：“我们需要一些大的医学进展。因为到目前为止，在开发可用于人类的疗法方面尚无大的突破。”
同时，Partridge教授坚持锻炼，作为她自己抗衰老疗法。“当人们问我如何保持年轻时，我会回答，锻炼、不抽烟、多吃蔬菜。”随后，她开起了玩笑：“当然，你还要明智地选择你的祖父母。”
参考资料：
[1] Can we hit the snooze button on aging?
[2] 文中各大研究机构官网