编者按
近年来，随着生物类似药的快速发展，围绕其展开的专利诉讼此起彼伏。Enbrel是第一批生物类似药的关键目标之一，安进的“潜水艇专利”使得其专利挑战更为复杂。本文特邀美国成美律师事务所撰文深入解读围绕Enbrel在美国地区的专利诉讼。
一、背景
Amgen公司的Enbrel是通过重组DNA产生的融合蛋白药物，作为可溶性炎性细胞因子TNF-α的抑制剂，通过阻断肿瘤坏死因子来治疗自身免疫性疾病。美国F.D.A.在1998年批准Enbrel上市。Enbrel用于治疗类风湿关节炎，幼年类风湿关节炎和银屑病关节炎，斑块状银屑病和强直性脊柱炎。
表一 Enbrel适应症获批历史
获批时间
适应症
生产企业
1998.11.02
类风湿关节炎
Immunex
1999.05.27
幼年类风湿关节炎
Immunex
2002.01.18
银屑病关节炎
Immunex
2003.07.24
强制性脊柱炎
Immunex
2004.04.30
中到重度银屑病
Immunex
Enbrel作为Amgen当前卖得最好的重磅生物药，对生物类似药制造商有巨大吸引力。Sandoz在美国推出迄今为止唯一的Enbrel的生物类似药GP2015。2015年10月，Sandoz公司宣布，美国FDA接受其Enbrel生物类似药的申请；2016年7月13日，FDA专家委员会20:0投票结果支持批准GP2015上市。
二、山德士 vs 安进专利挑战过程
Sandoz提出的Enbrel的生物类似药是由美国2010年通过立法的生物制品价格竞争和创新法案（BPCIA法案）管辖。Sandoz最初试图绕过BPCIA里面规定的专利争端解决程序，并寻求宣告式判决由Roche拥有并独家授权给Amgen公司的两项专利无效，无执行力，并且不会被Sandoz的生物类似药侵权。Sandoz在2013年, 远在还未向FDA提出申请Enbrel的生物类似药审批之前就向Amgen和Roche提出了诉讼。联邦地区法院以没有诉讼条件不成熟为由将此诉讼撤销。联邦巡回上诉法院维持了地区法院的判决。
后来，2015年8月，在美国FDA接收Sandoz的类似药申请前几个月，对冲基金老板Kyle Bass也加入了这场纷争，他雇律师在USPTO（美国专利商标局）的专利上诉委员会（PTAB）挑战以上两项专利中的一个为无效。2016年3月，PTAB认为挑战理由不成立拒绝开启专利权人和挑战者共同参加的专利复审程序。
2016年2月26日，Amgen同Roche和Immunex公司（Amgen的子公司）一起在新泽西联邦地区法院状告Sandoz侵权五项美国专利（案件号为16-CV-01118-CCC-JBC（D.N.J.)）。其中两个专利Amgen是经Roche授权（其中的一个专利是Kyle Bass挑战失败的那个专利），另外三个专利是Immunex拥有并许可给了Amgen。
在此案中，Amgen声称Sandoz想搭Amgen的开拓性的成果的顺风车，但是同时又想避免在BPCIA法案下规定的义务。根据BPCIA的规定，生物类似药制造/赞助商在给生物类似药提交简化生物制品许可申请（aBLA）被FDA接收后，需要在20天之内把其向FDA提交的aBLA申请和有关生物类似药生产过程的描述发给创新药的拥有方。诉状说，虽然Sandoz在规定的20天内向Immunex提供了其aBLA和制造信息，Sandoz当时并没有提供aBLA的原本与所有相关数据，并且对类似药制造信息披露也是不完整的（这些所需信息Sandoz在过了20天的期限后才提供）。
诉状称，尽管Amgen认为Sandoz没有完全按BPCIA的规定披露信息，Immunex还是向Sandoz按规定提供了Sandoz可能侵权的专利清单。诉状还称，在2016年1月27日，Sandoz提供了进一步的生物类似药信息，并声明它要放弃在BPCIA中赋予它的更多权利，认为全面遵循那些繁文缛节是没有必要的，而是要求Amgen在30天内直接提出专利诉讼解决所有问题。所以Amgen为了能获得损失利润的赔偿以及取得初始禁制令，在30天期限的最后一天，也就是2月26日正式提起了专利侵权诉讼。
在生物类似药这个领域，Sandoz显然是急先锋。它在2015年9月已经在美国开始销售按照BPCIA法案程序获得FDA批准第一个生物类似药Zarxia，也是仿Amgen的(Neupogen)。
表二 山德士在研生物类似药
项目
研发阶段
适应症
阿达木单抗
GP2017
Ph. III
关节炎(RA,AS, PSA), 斑块型银屑病和其他 (与参照药一致)
依那西普
GP2015
BLA
(EU and US)
关节炎(RA, AS,PSA)、斑块型银屑病和其他 (与参照药一致)
利妥昔单抗
GP2013
Ph. III FL
Ph. II RA
Ph. III RA
滤泡淋巴瘤、DBCLC、CLL、RA、肉芽肿性血管炎、显微镜下多血管炎(与参照药一致)
EPO-alfa
HX575
Ph. III
慢性肾病、化疗引起贫血及其他 (与参照药一致)
培非格司亭
LA-EP2006
Submitted
(EU and US)
化疗引起的中性粒细胞减少症及其他(与参照药一致)
英夫利昔单抗
GP 1111
Ph. III
自身免疫病包括RA、银屑病及其他
目前双方围绕Zarxio的专利官司还在进行中，前面双方的争执主要针对BPCIA有关条款的解释。2015年7月联邦巡回上诉法院判定BPCIA法案中制定的双方关于专利信息的交换过程（也称“专利舞蹈”）不是必须的过程，而且生物类似药的申请人必须在它收到FDA批准其aBLA后才能够有效通知原研生物药厂家它准备开始正式营销生物类似药的日期。现在该案的一些问题双方正在向美国最高法院提出申诉，而且最高法院也在向工业界和政府各方征询意见书。
目前，这个关于Enbrel生物类似药的专利诉讼还刚刚开始，Amgen和Sandoz在诉讼程序方面估计要颇费周章，可能会跟前一个案子一样，涉及到BPCIA法案中有些相关规定需要联邦法院第一次司法解释。联邦巡回上诉法院法官Alan Lourie曾感叹，解释BPCIA的复杂条款简直就像解“谜中谜”一样。任何关于实质性专利有效或侵权问题的判决可能还需要等待数年。
三、“潜水艇专利”使专利挑战更为复杂
在专利方面，这个诉讼也会很有看点。Amgen提出的五项覆盖Enbrel的专利中有个三个专利会在2019年过期。其余两个由Roche拥有并许可给Amgen的专利，US8063182和US8163522，分别在2011年和2012年才获得授权。从USPTO专利局审批时间上来说，这两个专利分别花了16和17年，远远超出了一般专利的审批时间。因为这两个专利申请都是在1995年6月8日之前提交的（两个专利都是从最早远在1990年提交的专利的分案），专利保护从授权日开始算17年，而不是当前国际上通行的从最初有效申请日开始算20年，也就是说这两个专利要到2028年和2029年才会分别到期。因为专利申请递交时间比较早，在授权之前没有公开，而且审理时间特别长，这两个专利可称为专利界常说的“潜水艇”专利（借用潜水艇在军事上出其不意效用的意思）。
在上文提到的Sandoz 在2013提出（后被撤销）的诉讼中，Sandoz就申辩说这两个“潜水艇”专利给Sandoz带来了巨大影响(Sandoz说它在专利授权以前已经多年花费了大量人力物力来研发该类似药)，并以这两个专利的申请过程没有正当原因拖延申请进程为由要求法庭认定专利没有执行力。可以预见，在这新一轮的由Amgen提出的诉讼中，Sandoz将沿用相似的申辩理由。当然，因为USPTO审查过程时间很长本身并不构成专利无执行力的理由。在这个问题上获胜Sandoz至少要证明专利申请人有意而且并无正当理由拖延审理过程，从而滥用专利审批程序达到不正当目的。这样的证据一般从专利审理过程的卷宗上很难看出来，往往只能从诉讼中的证据发现过程中获得。
“潜水艇”专利最早是由一个发明人Jerome Lemelson 引起的。他操纵专利法，将专利权利要求写得非常广，然后故意在专利局拖延不让批准。因为当时专利法是授权之后17年的保护，所以案件在专利局时间的不影响专利的保护期。 Lemelson会等着某一公司的产品在市场上卖的时候，他就去该公司威胁去告他们，不让他们在市场上卖，一般公司为了不想把产品收回市场，就和他谈判给他一笔和解费，由此他发了大财，但在业界臭名昭著。美国国会因此将专利法进行了修改，变成从申请日开始的20年有效期，这样就让潜水艇专利无法再钻空子。
由于美国专利法在1995年和2000年对专利保护期的修订和授权前公开发布的规定，一般业界认为现在“潜水艇”专利造成的问题已经大大减小。专利局一般对潜水艇”专利授权非常小心，作为可能为数不多的“潜水艇”专利，这个案子涉及的这个有关专利的“历史遗留问题”将会成为大家注意的一个焦点。特别对于Amgen和Sandoz来说，从纸面上来看这两个专利还要十几年才过期，对双方都影响巨大，可以想见双方将会在这个问题上会不遗余力地角力。
成美律师事务所会继续跟踪这个案子的进展与大家分享。感兴趣的读者敬请关注我们的公众号“成美法律研讨”。
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