［摘要］2013年2月启动的仿制药质量一致性评价工作是国家食品药品监督管理总局(CFDA)为执行国家药品安全“十二五”规划而开展的一项重要工作。从启动至今，工作已经取得了一些进展，但仍存在忽视药品质量体系的重要性、缺乏法定参比制剂、将体外溶出作为主要评价方法等3大问题，若不能妥善解决，将无法达到“十二五”规划所设定的目标，也会给公众用药带来安全隐患，给我国政府在民生保障方面的声誉带来负面影响，使医疗制度改革更为困难。本报告根据我国国情，参考了国际上仿制药质量评价技术先进国家的做法，提出了解决2个问题的2项具体建议：①与国家修改《药品管理法》修订工作并轨，先完善目前的立法缺失，将相关重要概念定义(如参比制剂、仿制药)以及仿制药一致性评价的关键原则和要求规定在《药品管理法》中，其后修改评价工作的现行方案。②如上述最优路径难以落实，则由CFDA出台部门规章，逐步建立法定参比制剂体系，明确目前仿制药一致性评价工作的分步实施办法。上述改进路径将保证评价体系科学完整，它既可以保证我国百姓能用上安全有效且质量可控的原研及仿制药品，又将推动我国制药产业在国际化发展机遇中整体升级并最终占领国际市场。
［关键词］仿制药；质量评价；体外溶出曲线；生物豁免
1.现行仿制药质量一致性评价工作方案和技术策略
1.1仿制药质量一致性评价办公室已正式发布的信息
我们从中国食品药品检定研究院的二级网站仿制药质量一致性评价办公室官网检索到以下正式公开发布的关于仿制药质扯一致性评价工作的相关信息：①CFDA办公厅关于2013年度仿制药质最一致性评价方法研究任务的通知（食药监办药化管[2013]38号），部署国内药品检定机构就75个口服固体制剂体外溶出方法开展研究，以用于一致性评价。②《仿制药质址一致性评价工作方案》。③《口服固体制剂参比制剂确立原则（草案）》和《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（草案 ）》。④ 5个药品：盐酸氨漠索片、盐酸特拉陛嗦片、盐酸奈韦拉平片、头抱吠辛酷片、酒石酸美托洛尔片的溶出曲线一致性评价方法（草案）。
1.2 现已形成的技术策略
综合现已发布的信息，汇总形成以下技术策略图 ，见图 1。
技术策略以文字概括如下：以常规口服固体制剂启动此项工作。将药品的体外溶出曲线的比较作为我国仿制药质量一致性评价的主要方法（也是目前看到发布的唯一方法），被评价的仿制药将与参比制剂进行溶出曲线的比较。其中参比制剂以企业“自主申请－专家评估－行政批准”的方式产生。药品检定机构负责体外溶出的方法学研究。
2.现行方案和技术策略的国际比较分析
2.1仿制药在我国法律、法规和规章上的定义及产生的影响
我国制药行业的发展是从仿制欧美国家已经上市的药品起步的。受此历史起点的客观影响，新药和仿制药的法律定义中的判断原则是有无在我国上市和药品标准有无收入药典。二者的定义并没有考虑以下因素：心专利情况。新药的临 床研究数据是支持这一新药安全、有效的直接证据，而保证后续的仿制药与这一新药具有相同的有效性和安全性的关键是使仿制药与这一新药的临床数据建立连接。由于专利的因素未在考虑范围之内，没有建立专利连接制度，致使生产上市的新药不具有独占性。同一化合物只要未在中国上市，在法律上多家申请人都有潜在获准新药上市的权利。尽管药品标准与药品质量存在一定联系，但由于仅把药品标准是否收人药典作为仿制药定义中的基本原则，而未考虑前述第 2 条因素，致使上市的仿制药仅在药品标准层面与药典标准保持了一致，而在法律制度层面缺乏强制性规定保障全程质量控制与管理、安全性和有效性方面与已经上市的新药（可能是唯一的，也可能是多家）一致以及实践中仿制药与新药的临床数据的连接。
2.2仿制药一致性的内涵
在教育公众接受仿制药、增加药物可及性、降低药品支付负担时，世界卫生组织(WHO)对仿制药的描述为：仿制药是可与原研药相互替换的药品，一般而言，在原研药的专利过 期或市场独占期结束后，仿制药厂即可在不经原研药厂许可的条件下生产。
美国FDA颁布的《橙皮书》是国际公认的一本法规科学专论。这本1979年具有雏形、历经34版的专论主要用来颁布经FDA批准的、与原研产品具有一致性的产品目录。这本专论引入药学等效和治疗等效这2个概念来具体阐述一致性的内涵。药学等效必须满足以下条件：仿制药与原研药具有相同的活性成分，并且与原研药在剂型、剂量、规格、使用途径等方面相同；治疗等效必须满足以下条件：首先满足药学等效，且治疗与原研药的说明书相同的适应症人群时具有一样的临床安全性和有效性。FDA在《橙皮书》中规定，治疗相等的仿制药要满足以下5条总体原则：与原研产品具有一样的安全性和有效性；药学等效；生物等效（且药品本身不存在生物等效实验方法学的问题，或虽有问题但不影响生物等效的结果判定）；适当的说明书；按照 cGMP 的要求组织生产。
这5层含义目前是国际上公认的仿制药一致性的构成因素( cGMP 为美国标准，其他国家和地区一般遵从 PIC/s,以下简称“五层一致性要件" )。目前，尤论是WHO的药品采购，还是国际上跨国产品认证，以及我国民族制药企业在北美和欧洲申请仿制药的注册上市，均是按照这“五层一致性要件”操作执行的。
2.3仿制药一致性的标准一一参比制剂
仿制药药学等效及治疗等效的标准（即参比制剂）应当是首个上市拥有完整临床数据链的新药。在美国，这个确立唯一的法定参比制剂(refe rence listed drug)的环节被以法律的形式加以规定并被明确写入《橙皮书》。在欧盟，确定法定参比制剂的环节也是以欧盟立法的形式加以规定，即被仿制的药品必须是成员国内已经上市8年以上的某个具体药品，并已无市场专属期和数据保护期。在澳大利亚，这个确定法定参比制剂的环节也被法律规定，并指向澳洲药品注册集(ARTG)。遗憾的是，目前我国的法律没有明确规定仿制药的参比制剂，更没有将第一个批准上市的新药作为唯一参比制剂。现行法律对参比制剂规定的不足导致了目前已上市的 18 万个药品批准文号在法律上各自独立，文号所记载产品只与申请人有法律关系，文号所载同一品种的产品之间（相同化合物）不具有任何的法律和科学数据的关联性。法律只规定这些文号所记载产品的标准必须符合国家标准。同时，以这些标准派生出新的仿制药也将是合法的。这一复杂的现实，给本次仿制药质械一致性评价工作提出了艰巨的法律、科学、市场竞争、监管操作、国家影响等多方面的挑战。
2.4验证一致性的技术路径及免除生物等效性
前述五层一致性要件可以按图2的递进阶梯图表呈现。
首先，应是以GMP为代表的一系列与药品、辅料制剂的制备、合成、放大等生产、验证、质控及放行方面合规性的一致性。其后，是制剂在处方、剂型、规格、剂量的药学一致。再后，是以生物等效去验证。经过验证的在生物等效方法学上无技术问题或虽有问题但不影响结论的判定为治疗等效。最后，使用适当的说明书达到与原研产品在治疗上可相互替换。不同国家和地区的药品监管立法虽有不同，但都将前述五层一致性要件作为技术策略的核心。
不仅美国如此，其他药品监管制度发达的国家和地区都无一例外地采用生物等效性试验作为连接药学一致和治疗一致的"Linker"。截至目前，本研究未发现任何国家或地区的监管机构推荐使用体外溶出曲线比较的方法作为这个关键的"Linker"。不可否认，近年来生物制剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS ) 概念的引入和技术的进步，也引发技术策略上的一些新的探索。这些探索主要聚焦在通过大量的文献和试验研究全面分析并把握原料药的溶解性、人体内的渗透性、药动学、药物的治疗窗、药物的治疗领域、辅料的相互作用等信息，提出哪些药物可以在技术策略上免除生物等效性试验，而以体外溶出曲线代替。受WHO的委托，国际药剂师联盟( FIP )联合相关的学术机构在此领域做了大量的工作并在其网站公开发布了专论。截至2014年4月，已发布专论41篇。表l列出了FIP向WHO和相应监管机构建议的可考虑免除生物等效性研究而通过体外溶出来验证一致性的品种目录。
值得注意的是，这41个品种是FIP和顶尖学术机构在通过大量的试验和文献对比研究中谨慎确定的，且它们仅作为技术策略中的极少数例外，而生物等效性试验仍然是国际公认的验证仿制药一致性的普遍科学手段中的关键。
本次仿制药质最一致性评价技术策略图显示（见图1)，本次普通口服固体制剂将主要以体外实验的方法完成。从目前唯一发布的技术指导原则《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（草案）》来看，休外方法应该是指制剂的溶出曲线。本次仿制药质最一致性评价的技术策略把生物豁免的例外情况作为一般规则，直接以体外溶出作为Linker是缺乏科学证据支持的。但是，我们遗憾地看到，CFDA以食药监办药化管[2013]38号文的方式向各省药监局和中国食品药品检定研究院下达了任务通知，要求对以下75个药品率先完成体外溶出方法学的研究。我们将 CFDA第1 期发布的要求各药检院（所）以体外溶出方法进行评价的品种目录与上述FIP目录进行了对比，发现2份目录中仅有14个品种重叠。重叠品种目录见表2。
2.5国际对比分析
通过以上分析，对本次仿制药质量一致性评价工作采取的技术策略与国际遵循的技术策略对比见表3。
3.现行方案和技术策略面临的风险分析
欧美建立现代药品监管制度经历了近百年的发展历程。药品监管立法、制度和社会管控机制十分复杂。全球化进程使药品的研发和生产布局形成了复杂的全球供应链和监管链。同时，不同制度体制下的患者对用药安全性、有效性的基本需求又有高度的同质性（特别是仿制药），这促使了全球药品监管（特别是仿制药的监管）正在走向整合趋同的方向。十八大后，我国政府进一步坚定改革的决心和信心。当前，中国已成为全球第二大经济体、第三大医药市场，改变药品安全形势已成为社会和政府的共识。但是，我们有理由担心如果继续按照现行的方案和技术策略推进仿制药质量一致性评价工作，可能会给未来医药健康领域的改革与立法带来困难，给公众健康带来危机，有可能阻碍中国制药行业发展和国际化进程。
3.1对《药品管理法》修订工作的潜在影响
《药品管理法》修订已经进入纳入立法计划，并已经进入实施阶段。如前述分析，立法层面的仿制药指向而非原研新药指向是造成仿制药不具备治疗等效和可替代性的根本。彻底解决这一问题需要通过法律的修订和完善。为此，有理由相信伴随未来市场秩序的完善和医药经济的发展，作为世贸成员国的我国在本次《药品管理法》的修订工作中会逐步思考和建立起创新与发展的法律制度，逐步由现行的以是否有国家标准划分新药和仿制药，转变为与国际接轨的知识产权和临床安全有效数据来划分新药和仿制药。而本次仿制药质屈一致性评价工作以企业自主报名、工作组和/或专家组评议这种行政行为的方法确立参比制剂以解决历史遗留问题，反而会给现行市场秩序和未来立法改革带来障碍。在具体的评价方法学上，以体外溶出而非国际共识的生物等效来开展，也会造成不容低估的国际负面影响。
3.2对协调现行部门间政策和相关改革措施带来困难
医疗制度、药品管理制度和医改是各国政府公认的最为复杂的社会公众健康管理事务。目前涉及医改的有中华人民共和国国家发展和改革委员会、中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会、中华人民共和国人力资源和社会保障部、CFDA 等十几个部门。各部委依据其职能分头管理药品价格、基本医疗保险目录、基本药物目录、药品招标投标等领域的社会健康管理事务。而目前仿制药质量一致性评价工作方案看不出有任何与这些部门的工作衔接。客观上,CFDA所确认的参比制剂、仿制药、质扯一致的仿制药、质量不一致的仿制药的任何变化，都会影响到其他部委的工作及其己制定和在制定的政策。在缺乏前述法律基础、国际技术策略基础及国内职能部门联动的基础上推进，会对 CFDA及其他部门带来风险。
3.3与国际先进监管实践的差异
国务院颁布“药品安全规划”的明确目标是“十二五“未药品安全与国际接轨。而落实此规划的现行仿制药质植一致性工作方案和技术策略还缺乏与当前国际接轨的技术体系支持：除前述法规层面的若干定义和概念的差异以及技术路径的差异外，在科学层面（技术指南体系）继续按照现行方案和技术策略推进工作也存在着风险和困难。围绕仿制药的国际注册或质最管控，目前国际公认的技术体系有2个,一是ICH, 二是WHO的预认证体系。ICH是20世纪90年代初由欧、美、日3国和地区的制药业协会和监管部门共同组成的国际人用药物协调机制。这一协调机制共同制定了药品市场准入所遵循的科学标准，分别以 ICH 颁布的Q/S/E/M 4个系列的指导原则为技术标准。我国目前还未全面借鉴ICH制定的有关NDA的注册技术要求。此外，我国当前的仿制药注册路径和质量管理体系与WHO的药品全球采购预认证系统相比也有明显差距。WHO等国际组织在我国进行的药品全球采购还处于刚刚起步阶段（疫苗的预认证已经取得初步结果）。如果不尽早研究解决这一问题，而是按照现行的方案继续推进，这种差异或距离会越拉越大，同时也会对WHO预认证在我国的进一步推进产生影响。
3.4患者可能承担的风险
如果仿制药一致性评价工作无法有效地筛查出安全有效性不达标的仿制药并强制其退出市场，那么我国患者将承担多方面风险。首先，患者服用了疗效不达标甚至没有疗效的仿制药之后，将无法在预计的疗程内得到康复。这将延长患者的治疗期，耗费患者更多的财力与精力。此外，服用疗效不达标的仿制药可能使患者错过黄金治疗期，最终影响患者的康复效果，甚至由于拖延给患者健康造成危害。再者，从患者的经济效率角度来看，对于缺乏专业知识的普通患者而言，很难能从众多宣称具有相同功效的产品中选择出真正可以治疗自己疾病的药品（医生也同样面临这一选择成本）。由于质量不达标的仿制药往往是由于其生产工艺落后并使用了低成本的原材料，获得更多的市场竞争优势，从而出现“劣币驱逐良币”效应，从长期来看，将对我国患者获得有效治疗产生不利影响。
3.5制药行业可能面临的风险
仿制药一致性评价工作的结果也将深刻影响我国医药行业的未来发展。如前所述，医生与患者从长期的用药经验中会逐渐识别出安全有效性不达标的仿制药，并因此对国产药品失去信心，从而对制药行业失去信心。一旦发生了这一结果，要逐渐恢复民众信心，需要本土企业花费更多的时间、金钱与精力，如今的国产乳制品行业就是一个很好的例证。其次，如前分析，在现有的定价与招标体制下，安全有效性巾达标的仿制药的存在会逐渐将质量优良的同类药品驱逐出市场，反而是低成本与价格才是竞争的王道。这与我国乃至世界范围内医药行业倡导的大力研发与提高产品质量是背道而驰的。再者，我国医药行业发展的终极目标是" Made in China, For China; Made in China, For World " 。而这一目标的实现，不但需要提高我国制药企业的研发能力，而且需要大大提高我国仿制药的生产质量，以达到国际先进水平，从而能够真正被世界其他国家患者与医生认可和接纳。正如“药品安全规划”中所倡导的目标，即“全部化学药品、生物制品标准达到或接近国际标准，中药标准主导国际标准制定”。
4.针对仿制药质量一致性评价项目的行业建议
由以上对我国仿制药一致性评价工作的分析可以看出，我国应当对现行方案与技术策略进行及时的调整与改进，从而更为科学有效地开展评价工作。对现行方案与技术策略的调整与改进，我们建议可以尝试以下最优改进路径。倘若采取最优改进路径会遭遇不可克服的阻力，可尝试次优改进路径。
4.1最优改进路径－修改《药品管理法》中的仿制药的规定
最优改进路径－修改《药品管理法》中的仿制药的规定建议与《药品管理法》的修订工作并轨，完善目前的立法缺失后再行制定此项工作的整体的实施方案。基于前述分析，由于现行法律制度对仿制药规定的不完善，使得一致性评价工作的实施缺少具体的法律依据。如果先于法律规定制定一致性评价的具体要求，则可能会与日后的法律修订或新法出台形成冲突。因此，我们建议，可借助目前国家正在修订《药品管理法》的时机，将仿制药的重要概念定义（如仿制药、被仿制药等）与一致性评价的原则与具体要求规定在《药品管理法》这一药事方面最高效力的法律中。其后，再依据这些规定制定一致性评价工作的整体实施方案，逐步建立法定参比制剂体系。这样既为此工作奠定了法律基础， 符合“依法治国”的方针政策，同时也避免了工作方案与日后的修法冲突的尴尬局面。此外，我们认为，尽管《药品管理法》的修订丁作会使一致性评价工作延后开展，但这并不影响“药品安全规划”的实施，因为一致性评价工作仅仅是规划中的一部分。一部分未达成并不影响整体规划的实施效果。
4.2次优改进路径一修改部门规章中的仿制药规定
如难以与《药品管理法》的修订工作并轨，应由相关规划实施部门出台部门规章，明确分步实施的过程。考虑到《药品管理法》的修订可能涉及多个部门与领域的协调，如果第一种路径行不通，可以尝试由相关规划实施部门（主要是CFDA) 出台专门规范一致性评价工作的全面系统的部门规章，规定一致性评价的基本原理与具体要求。基于本报告前文对欧盟、美国与日本成功经验的介绍及对我国现状的认识，建议国家可以考虑对一致性评价工作分步进行。亦即，部门规章可以规定首先进行以GMP软件系统为主的质量体系一致性评价，从而淘汰－部分软件系统不合格的仿制药产品；其次进行以体外溶出为主的药学一致性评价，再淘汰一批药学不达标的仿制药产品；最后进行生物一致性评价，最终淘汰一批仿制药产品。三轮一致性评价都达标的产品才被认定为与被仿制药一致。这一路径的一大优点是评价体系科学完整，但开展工作的成本相对较低，因为从前一轮淘汰的产品将不再进入第二轮评价，避免了重复评价。
4.3对我国制药产业整体升级的重大意义
对我国制药产业整体升级的重大意义，我国制药产业目前面临的主要瓶颈是自主研发能力薄弱、缺乏原研药产品。这一瓶颈的突破需要长期、持 续、大量的研发经费与人才投入，非一朝一夕所能达成。而我国制药产业在中短期可以治理的问题是：我国仿制药产品质量参差不齐，产能过剩，竞争过度，而利润率低下。被过度竞争挤压的利润空间以及较低的监管要求更适合众多中小型仿制药企业以低价冲击市场的策略，而致力于发展高质量仿制药产品的现代化企业在低技术含量的价格战中处于劣势， 最终造成小企业驱逐大企业的市场怪象。
根据资料显示，目前全球仿制药市场的规模达800 亿美元，并以8%的速度增长，而中国仿制药行业增长速度为25%。从2012年1月1日起至2016年12月31日的5年间，全球将有多达631个专利药到期。与此同时，分析报告显示，中国医药市场发展潜力巨大，到2015年中国将成为全球第二大医药市场国家。这些数据预示着中国仿制药产业正迎来一个前所未有的发展机遇。我国政府与企业应把握这一历史机遇，科学有效地开展一致性评价工作，从而推进产业升级。对现行方案与技术策略的前述调整与改进将帮助我国科学有效地开展一致性评价工作，通过实施国际通行的技术策略，实现我国仿制药质量与国际标准接轨。这一政策调整的连锁效应将是巨大的。从国内来看，这将科学合理地淘汰一批质量低下、重复率高的仿制药，逐步提高仿制药市场集中度，恢复仿制药产品的合理利润空间，让致力于发展高质量仿制药产品的企业将在良性竞争中取胜，从而做大做强，进一步提升自己的研发能力。同时，高质鼠仿制药产品将凭借价廉优质争夺原研药的市场份额，有利于更多患者获得有效治疗，减少医药开销并更好地节省医保费用支出。从国际来看，通过实施国际通行的注册技术要求与质最控制标准，将最大限度地帮助我国仿制药企业走出国门，迈入国际市场。华海药业、海正药业等若千国内领先的制药企业巳经通过商业实践向众多国内制药企业证明了这一路径的可行性与重要性。它们通过不断提升产品质最达到国际先进水平，并获得美国 FDA 与其他国家监管部门的认证与批文，已经从以原料药出口为主成功转型为以仿制药制剂出口为主，从价值链低端逐渐向价值链高端攀升，这也将帮助我国从一个仿制药大国更快地转型为仿制药强国。
5.结语
历史发展进程中基于认知的局限以及基于客观进程所遗留问题的解决不可能一翍而就。FDA在其2014年颁布的第34版《橙皮书》中仍然明确阐明法律所认定的可作为被仿制的依据的药品不包括老药（依据1938年前法规上市的药品）和仅证明安全性的药物（依据1962年法规上市的药品），而只有1962年修法后有安全、有效的临床证据的药品才可作为被仿制的依据。药品监管是复杂的，与国家的发展历程、社会和公众的认知历程、科学和技术手段的发展密切关联。各国都在基于本国国情和社会进步寻找适合自身的解题方案。立法的修订划清了时代界限，科学方法的引入保证了方向正确。我们相信，凭借改革的决心和科学的态度并基于社会共识所形成的方案将是促进我国制药行业健康高效发展、实现公众用药安全的必由之路。
本课题于2014年初正式立项，2014年8月共同完成此课题报告，先后得到有关领导和行业专家的帮助和鼓励。特别是CFDA、中国食品药品检定研究院、上海市药品检验所等有关领导和专家对此课题报告提出了宝贵的指导意见，为完善课题报告指明了方向。我们可喜地看到，2015年11月18日，CFDA发布了关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)》意见的公告(2015年第231号)，提出“原则上企业应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价”。国家药品监管部门正积极吸收国际经验、坚持科学发展观，切实地做好仿制药质量一致性评价工作。我国也将从仿制药大国逐步走向仿制药强国，随着我国药品监管制度的一系列改革，国家和制药产业都将更加重视创新和质量，我国制药产业正面临全新的发展阶段，我们可以相信不远的将来我国一定能够成为制药强国。