拂晓
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在心脑血管疾病及其致死的事件里，高血压是最危险因素之一。据估计，目前全球有10亿人受高血压困扰。在每年因心脑血管死亡的1700万案例中，约半数归咎于高血压。只有5%左右的高血压病人是由于其它疾病导致的(比如，肾病)，绝大多数患者都被诊断为“原发性高血压(Essential hypertension)”，病因不详。肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PAH)是高血疾病的一个亚型，它发病于右侧心脏与肺部相连的动脉血管。目前已证实，它与其它的疾病相关，例如结缔组织疾病，并且它已经成为科技公关的方向，研究者们正努力制定专业的PHA干预措施。
美国颁布的治疗指南，鼓励内科医生给那些新近被诊断为高血压的患者以食疗的方法，名为Dietary Approaches to Stop Hypertension(DASH)的食疗方案可以在2-3周内降低患者的血压水平。如若患者血压没有降到合理的区间，此时就要开始药物介入的治疗。首批上市的药物，具有通用性强、使用年限久和类型多样的特点。比如血管扩张剂，肼屈嗪(Hydralazine)和米诺地尔(Minoxidil)；噻嗪类利尿药，氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)和氯噻酮(Chlorthalidone)；β-受体阻滞药，阿替洛尔(Atenolol)和美托洛尔(Metoprolol)；血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)，卡托普利(Captopril)和依那普利(Enalapril)。第二批上市的药物，比如钙离子通道阻断剂(Calcium Channel Blockers, CCBs)，氨氯地平(Amlodipine)和硝苯地平(Nifedipine)；血管紧张素II受体阻断剂(Angiotensin II Receptor Blockers , ARBs)，缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)和奥美沙坦(Olmesartan)等。最近上市的新型降压药是阿利克仑(Aliskiren)，它是一种直接的肾素抑制剂，由诺华(Novartis)公司研发，于2007年上市，商品名为Tekturna。
对于庞大的高血压患者群体来说，很多降压药存在着诸如药物副作用、生物利用度差和适用性不足等缺点。尽管全球抗高血压市场巨大，近十年来上市的新药，在市场上的表现却不尽如人意。那些采用单一疗法治疗的高血压患者，绝大多数都没能达到降低血压的目的。
单一疗法降压效果不佳，加之开发新作用机制的抗压药物困难重重，很多制药公司瞄准了两个或更多固定剂量组合制剂(Fixed-dose combinations , FDCs)，过去的15年以来，几十个FDCs已经获批上市。FDCs有诸多优势，如表1所示。
表1 FDCs优势汇总分析
Advantages of FDCs
Example or Reasons
协同作用(Synergistic effect)
缬沙坦和氨氯地平联用，降低单独使用CCBs带来的外周水肿(Peripheral oedema)
降低单一疗法带来的副作用
FDC中每一组分的剂量小于单一疗法的剂量
增加了药物依从性(Aids compliance)
病人服药更方便
降低花费(Cost savings)
直接降低处方花费，间接降低住院花销
商业创新
开创降压药新品牌，突破专利壁垒
近十几年来，在FDCs主导了抗高血压药物的发展，思路不多的情况下，在肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PAH)领域则亮点颇多，一些新型的药物陆续被开发出来，比如第一代肉皮素受体抑制剂(The endothelin receptor antagonist)，波生坦(Bosentan)于2001年上市，第二代药物安立生坦(Ambrisentan)、马西替坦(Macitentan)则分别在2007、2013年上市；两个磷酸二酯酶5抑制剂西地那非(Sildenafil)和他达那非(Tadalafil)最初用于勃起功能障碍(Erectile Dysfunction)，分别于2005、2009年被批准用于PAH的治疗。如表2所示。
表2 近年PAH领域上市的新型药物汇总
Drug
Developers
Mode of Action(MOA)
Approved
波生坦(Bosentan)
Actelion
The endothelin receptor antagonist
2001
安立生坦(Ambrisentan)
Gilead
The endothelin receptor antagonist
2007
马西替坦(Macitentan)
Gilead
The endothelin receptor antagonist
2013
西地那非(Sildenafil)
Pfizer
Phosphodiesterase 5 inhibitor
2005
他达那非(Tadalafil)
United Therapeutics/Eli Lilly
Phosphodiesterase 5 inhibitor
2009
利奥西呱(Riociguat)
Bayer
The soluble guanlyate cyclase stimulator
2014
表3 抗高血压药物后期研发管线(Late-stage pipeline)
Drug
Developers
MOA
Status
Candesartan cilexetil/nifedipine
Bayer
ARB/CCB
Phase III
Fimasartan/amlodipine
Boryung Pharmaceutical
ARB/CCB
Phase III
Fimasartan/hydrochlorothiazide
Boryung Pharmaceutical/ Stendhal Mexico
ARB/diuretic
Phase III
Telmisartan/chlorthalidone
HanAll Biopharma
ARB/diuretic
Phase III
Telmisartan/amlodipine/ hydrochlorothiazide
Boehringer Ingelheim
ARB/CCB/ diuretic
Approved (Japan)
Telmisartan/amlodipine/ chlorthalidone
Yuhan
ARB/CCB/ diuretic
Phase III
Azilsartan/amlodipine/ hydrochlorothiazide
Takeda
ARB/CCB/ diuretic
Phase III
Losartan/atorvastatin
Yuhan/HanAll Biopharma
ARB/statin
Pre-registration
Valsartan/pitavastatin
JW Pharmaceutical
ARB/statin
Phase III
Candesartan cilexetil/rosuvastatin
Alvogen
ARB/statin
Phase III
Valsartan/amlodipine/rosuvastatin
CJ Healthcare
ARB/CCB/statin
Phase III
Amlodipine/celecoxib
Kitov Pharmaceuticals
CCB/NSAID
Phase III
CS 3150
Daiichi Sankyo
MRB
Phase III
HCP 1401 and HCP1305
Hanmi Pharmaceutical
Other FDCs
Phase III
Bardoxolone methyl
Reata Pharmaceuticals/ Kyowa Hakko Kirin
AIM agent
Phase III
Esuberaprost
Lung Biotechnology
Prostaglandin receptor agonist
Phase III
Nitric oxide inhalation (INOpulse)
Bellerophon Therapeutics
sGC stimulant
Phase III
AIM, antioxidant inflammation modulator; ARB, angiotensin II receptor blocker; CCB, calcium channel blocker; FDC, fixed-dose combination; MOA, mode of action; MRB, mineralocorticoid receptor blocker; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; sGC, soluble guanylate cyclase.
从表3可以看出，大多数处在临床III期的药物依然延续着FDC的开发思路。两个或者三个有效成分的复方，大都包括ARB。表中ARB/CCB两组分复合制剂2个，ARB/diuretic两组分复合制剂2个，ARB/CCB/ diuretic三组分复合制剂3个，ARB/statin两组分复合制剂3个、ARB/CCB/statin三组分复合制剂1个。临床试验表明，这些复方制剂在药效、安全性、耐药性等方面较单一组分优势明显。
Kitov Pharmaceuticals公司推出了比较少见的CCB/NSAID组合，塞来昔布(Celecoxib)是一个选择性口服环氧酮-2抑制剂，作为非甾体抗炎药(NSAID)用于治疗骨关节炎疼痛，同时带来血压升高的副作用，而氨氯地平(Amlodipine)可起到降血压的作用，临床试验表明，二者组合用药可提高肾脏功能。
其它新出现的抗高血压药物，包括Daiichi Sankyo公司的Esaxerenone (CS 3150)和Hanmi Pharmaceutical公司推出的HCP 1401/ HCP 1305复方。Esaxerenone是一个选择性的非甾体盐皮质激素受体阻断剂，具有治疗诸如高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等多种疾病的潜力。
图1 2013~2020年全球降压药市值预测
图2 2013~2020年全球降压药细分领域市值变化
从图1可以看出，2013-2020年，全球降压药市场在不断缩小，2013年市值为356亿美元，此后以-11%的年度增长率下滑，2015年减至282亿美元；据估计，2015-2020年度增长率为-2.5%，2020年减至249亿美元。市值缩小的原因主要是各产品竞争日趋激烈，致使药物价格下跌；此外，趋紧的医保控费政策也是市值下滑的影响因素。
从图2中可以看出，在2015年，位于降压药细分市场首位的是血管紧张素II受体阻断剂(angiotensin II receptor blockers, ARBs)，占比32%，一些领先的品牌主要是Benicar (olmesartan medoxomil; Daiichi Sankyo)、Diovan (valsartan; Novartis) 和Micardis (telmisartan; Boehringer Ingelheim)；紧接着是固定剂量组合制剂(fixed-dose combinations , FDCs)，占比17%；其它种类包括肉皮素受体抑制剂(The endothelin receptor antagonist)，占比15%，主要是波生坦(Bosentan)、安立生坦(Ambrisentan)和马西替坦(Macitentan)。据估计，到2020年，ARBs份额将会下滑，FDCs份额维持不变，其它种类的份额将会大幅提高，达到30%，预计新型降压药将会有较好的市场表现。
撰文：拂晓
编辑：zoe
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