3月10日~12日，“华东内分泌代谢病论坛暨中国医疗保健国际交流促进会糖尿病分会年会”在江苏无锡召开。福建医科大学附属协和医院的刘礼斌教授为各位同道带来了《糖尿病常用口服药治疗中的认识误区》的精彩演讲，分享了口服降糖药治疗的相关经验，以下是小编整理的重要内容。
（刘礼斌教授）
一
目前已上市的降糖药物有哪些？特点是什么？
已上市的2型糖尿病药物
二
二甲双胍
作为指南推荐的2型糖尿病治疗首选药物，双胍类药物主要通过以下三个途径降低血糖：
1. 降低血浆游离脂肪酸和增加脂肪氧化；
2. 抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出；
3. 提高外周组织葡萄糖利用。
认识误区：
1. 二甲双胍有肝功能损害？
其实二甲双胍并不经过肝脏代谢，但说明书提出有肝脏疾病者应避免使用。
而荟萃分析研究显示，二甲双胍减轻非酒精性脂肪肝的胰岛素抵抗，调节血脂，减轻肝损害；相关荟萃分析也指出，二甲双胍会降低糖尿病伴肝硬化患者死亡风险；指南和共识也指出，二甲双胍无肝毒性，但血清转氨酶超过3倍常上限避免使用。
2. 二甲双胍有肾损害？
二甲双胍主要以原形由肾脏排泄，清除迅速，12-24h大约可清除90%，但其本身对肾脏并没有毒性。大量临床研究证实，肝肾功能正常的患者在常规用药范围内服用二甲双胍，都不会在肝肾功能造成损害。
表3. 各国指南对二甲双胍在不同肾功能分期的使用推荐
3. 二甲双胍易导致乳酸性酸中毒？
目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。只有在肾功能受损[eGFR＜45 ml/min(1.73m2)]和低氧血症的患者中，由于这两种疾病易发生乳酸的继续，此时不建议使用二甲双胍。
相关荟萃分析表明长期应用二甲双胍不增加乳酸性酸中毒的风险。同时多项研究表明，二甲双胍在肾脏禁忌证患者中使用，乳酸性酸中毒发生频率不高。
4. 老年糖尿病患者不能使用二甲双胍？
二甲双胍对老年糖尿病患者依然是一线首选用药，没有具体年龄限制，它本身的低血糖风险低的特点对老年人是独特的益处。但对于80岁以上的高龄患者，建议定期检测肾功能。
5. 偏瘦或体重正常患者不能用二甲双胍？
对于肥胖的糖尿病患者，二甲双胍确实表现出一定的减重效果。但对于体重正常的糖尿病患者，二甲双胍没有过度减重的风险。
注意：2017年ADA更新的指南中，建议在长期使用二甲双胍治疗时，补充VitB12以预防其缺乏。
三
磺脲类
图1. 磺脲类药物作用机制
认识误区：
1. 所有磺脲类药物的低血糖风险都一样？
不同磺脲类低血糖发生率存在差异，新型磺脲类药物低血糖发生率相对较低，如二代的格列喹酮、三代的格列美脲低血糖风险比一代的氯磺丙脲的发生率低。
2. 磺脲类药物会加速β细胞衰竭？
UKPDS 16的6年随访显示，磺脲类、二甲双胍或单纯饮食治疗，β细胞功能都会随着秉承的进展呈进行性衰竭。
图2. 磺脲类并未加速T2DM患者β细胞功能衰退
3. 磺脲类药物会增加心血管风险？
2006-2011年发表的5项大型临床研究：ADVANCE、ACCORD、ADOPT、VADT、RECORD研究提示，磺脲类药物不会增加心血管风险。
四
噻唑烷二酮类（TZDs）
图3. TZD的作用机制
认识误区：
1. TZDs会增加心血管风险？
2007年NEJM发表的一篇荟萃分析研究结果显示，罗格列酮治疗与患者心肌梗死和心血管死亡风险增加相关。
这个风波瘾大美国FDA及其他主要国家的药政机构改变了沿袭多年的以控制血糖水平作为批准这类药物的标准。
时间到了2008年，FDA的心血管安全指南建议药企必须提供证据表明，其研发的2型糖尿病新药在治疗糖尿病过程中出现的难以接受的心血管方面疾病的风险增加与该药物无关；并在2-3期临床试验后，应对心血管时间进行可靠的荟萃分析。
风波的高潮发生于2013年7月，Circulation发表研究报告，在对BARI 2D临床试验数据进行的因果分析中，罗格列酮用药超过5年的患者与不服用任何噻唑烷二酮类药物的患者相比，二者死亡的风险相等，而且这款药物似乎还能降低心肌梗死和中风的复合风险。
2013年11月26日，FDA发表声明，撤回对罗格列酮的处方限制。PROactive研究及亚组数据结果也提示：某些TZD类药物在某些条件下可以降低心血管事件发生风险。
注意：2017年ADA更新的指南提到，在有胰岛素抵抗且有卒中或短暂脑缺血的非糖尿病患者，（吡格列酮）降低卒中和心肌梗死的风险。
2. TZDs会增加膀胱癌风险？
一波刚平，一波又起……
2015年7月21日，JAMA在线发表了吡格列酮膀胱癌风险10年研究结果，终结了此前中期研究分析中对吡格列酮增加膀胱癌风险的担忧，但却发现它可能增加前列腺及胰腺癌的风险……
注意：肾衰患者慎用TZD类！在肾衰时使用代谢可不受影响，但可因水钠潴留增加心衰风险。
五
α-糖苷酶抑制剂
α-糖苷酶抑制剂降糖的作用机制如下：
1. 竞争性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶；
2. 延缓葡萄糖吸收；
3. 抑制碳水化合物分解；
4. 延缓葡萄糖和果糖吸收；
5. 不影响乳糖的消化吸收。
认识误区：
1. 老年人使用剂量需要改变？
在老年人患者中使用无需调整服药剂量和次数，亦不增加低血糖的发生，且耐受性良好。
2. 肝功能损害？
在接受阿卡波糖每日150-300mg治疗的患者中观察到个别患者发生与临床相关的肝功能检查异常，但这种异常在阿卡波糖的治疗过程中是一过性的。
如果3次超过正常高限，应考虑在用药的前6-12个月内检测肝酶的变化。一般停药后肝酶值就会恢复正常。
注意：患有严重的疝气、肠梗阻和肠溃疡等疾病的患者不能使用这类药物。
六
DPP-4抑制剂
图4. DPP-4抑制剂的作用机制
认识误区：
1. 降糖效果较弱？
相关系统性回顾和荟萃分析纳入27项研究工7136名患者随机接受DPP-4抑制剂治疗，结果显示，DPP-4抑制剂在降低HbA1c方面的力量并不弱，与磺脲类或吡格列酮相似，同时不会影响体重。
2. 胰腺炎风险？
ADA/EASD/IDF关于incretin治疗与胰腺疾病的立场声明表示：未发现incretin药物与胰腺炎有直接关联。若患者在使用过程中出现剧烈腹痛等急性胰腺炎的典型症状时，需停用这类药物并作相关检查。
3. 心衰风险？
2016年4月，FDA要求对含有沙格列汀和阿格列汀两种药物成分的药品中增加“可能会导致心衰风险增高”的安全警示内容。
尽管最新的Meta分析结果显示DPP-4抑制剂总体不增加心衰住院风险，但SAVOR研究提示：在特定条件及特定患者状态中需要注意应用沙格列汀致心衰风险增加的可能性。
SAVOR-TIMI 53研究的次要终点显示，沙格列汀组较安慰剂组，因心衰住院患者的比例显著增加！但是，SAVOR研究发现沙格列汀不会增加心衰死亡风险；无论有无心衰病史，心血管主要终点次要复合终点两组均无差异。
七
SGLT2抑制剂
SGLT2抑制剂作为即将在国内临床应用的新型药物，可选择性的抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT2，减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄。
认识误区：
使用SGLT2抑制剂会引起肾损伤？
FDA在2016年7月在坎格列净、达格列净药品标签上添加警告，提示它们可能导致急性肾损伤。
EMPA-REG OUTCOME研究则提示，恩格列净可减少肾脏疾病的进展：与安慰剂组相比，开始肾脏替代疗法（例如透析）的患者比例下降55%，血肌酐加倍的患者比例下降44%，而进展为出现大量白蛋白尿的患者比例下降38%。
表4. 肾脏损伤的对比
无论是传统药物二甲双胍，还是新型药物如SGLT2抑制剂类，了解禁忌证和辨析认识中的误区对临床2型糖尿病的治疗都十分有益，随着各项研究的发展，未来口服药物治疗一定会更加精准，更加完善！