文：蔡德山
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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）为西方发达国家最常见的肝病。2016年4月欧洲肝病学会年会正式发布欧盟国家首部《非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）诊疗指南》。该指南将NAFLD定义为与胰岛素抵抗相关的肝脏脂肪过度蓄积，表现为肝活检脂肪变累及5%以上肝细胞或1H-磁共振质谱分析（1H-MRS）的肝脏细胞改变。
随着中国现代化的快速发展，脂肪肝已成为我国的重要肝病。国家卫生计生委办公厅于2016年12月2日发布了《非酒精性脂肪性肝病临床路径（2016年版）》，进一步提高临床路径管理水平和实施效果。其目的在于增强患者对于NAFLD的认识，提高人类的健康水平。目前，非酒精性脂肪性肝病用药市场表现如何？
脂肪肝百亿美元大餐不容小觑
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在西方发达国家发生率占据成年人的20%~30％，其中10~20%的非酒精性脂肪肝患者会进展为非酒精性脂肪肝炎（NASH）。近年来，全球非酒精性脂肪肝炎的发病率已达3%-5%。预测2030年内，非酒精性脂肪肝炎可能超过乙型病毒肝炎，成为威胁人类健康的严重问题。
相关报告研究表明，我国社区成人NAFLD患病率波动于10%~45％，这与北美的流行病学资料大致相似。虽然受到年龄、性别、种族和基因的影响，随着生活的富裕，摄入能量过剩和内脏性肥胖、2型糖尿病以及代谢综合症的影响，肝组织学改变包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎到肝硬化和肝癌整个疾病谱。因此，非酒精性脂肪性肝病不可轻视。
目前，美国FDA还没有正式批准用于非酒精性脂肪性肝病治疗药物，临床应用的非酒精性脂肪性肝炎药物仍是凤毛麟角。针对脂肪性肝病的治疗药物，主要是保肝护肝类药物联合疗法，其市场前景巨大已成为共识。据调研公司数据显示，2015年全球非酒精性脂肪肝疾病治疗市场已达100亿美元以上的规模。值得关注的是NASH研发管线中的药物也并不多，但已有多家制药公司角逐非酒精性脂肪肝治疗市场。
国内脂肪肝治疗市场结构
肝病属于独立的学科，国内治疗肝病的药物较多，主要由抗肝炎病毒药、保肝护肝及抗脂肪肝药物、治疗肝昏迷药物组成。据中康CMH公布数据显示，2015年国内城市公立医院、县级公立医院、城市社区医疗、乡镇卫生院、实体药店、网店六大终端肝病用药总体规模已达到了440.30亿元，增长率为8.3%。
肝病辅助治疗药物对细胞膜结构及细胞代谢有着较好的稳定作用，能抵抗肝细胞的坏死，减轻脂肪肝变性，促进蛋白合成，抑制丙氨酸氨基转移酶的升高，通过利胆、解毒、抑制体内自由基的产生和过氧化脂质的形成，从而修复损伤的肝细胞、保护肝脏。
人们对肝病认知度和重视程度的提高，推动了肝病系列药物的快速发展，已形成了以化学药物、植物提取药和中成药三大系列为主的市场格局。其中，保肝护肝及抗脂肪肝药物呈现出相当明显的持续增长态势。
近年来，在我国新药研发市场的快速增长形势下，肝病联合用药及辅助治疗市场有了全面改观，其产品结构主要由护肝药物、降酶药物、退黄疸药物、抗肝纤维化、缓解炎症药物等五个亚类组成。肝病治疗药物已逐渐成为用药金额较大的品种。
据PDB 数据统计显示，2016年我国重点城市公立医院保肝护类药物有50个通用名药物，用药金额为39.58亿元，同比上一年增长了9.19%，占据重点城市公立医院肝病用药市场的60%。2017年《国家医保药目录》收载的肝脏治疗药，抗脂肪肝类14个西药品种，均是进入肝病辅助用药TOP30的品种。
目前，抗脂肪肝西药品种TOP10药物分别为谷胱甘肽、异甘草酸镁、复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱、门冬氨酸鸟氨酸、腺苷蛋氨酸、二氯醋酸二异丙胺、甘草酸二铵、甲硫氨酸维生素B1、复方牛胎肝提取物片，这些都是医院认知度较高的护肝药物。
谷胱甘肽开发取得新进展
谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽物质。目前，已研制开发出了谷胱甘肽药物，可用于促进糖、脂肪及蛋白质在机体中的代谢，加速体内自由基的排泄，具有保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，临床主要用于治疗肝脏疾病及酒精肝、脂肪肝，对中毒和病毒性肝炎等有较好的辅助治疗作用。
还原型谷胱甘肽是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成。2016年，国内重点城市公立医院谷胱甘肽是抗脂肪肝居于首位的药物，已达到了5.73亿元，同比上一年增长了8.19%。CFDA批准国内5家生产谷胱甘肽口服及注射制剂，此外还有进口药物。医院使用的谷胱甘肽TOP5药物是重庆药友的阿拓莫兰占据了45.91%，上海复旦复华药业的双益健占据了20.33%，意大利斯德药厂的古拉定占据17.88%，昆明积大的松泰斯占据了8.34%，山东绿叶的绿汀诺占据了6.3%。推测国内谷胱甘肽总体市场已超过了50亿元的规模，随着市场需求，将表现出平稳增长的态势。
甘草酸系列药物快速增长
自20世纪50年代后，植物药甘草的有效成分甘草酸被发现后，对其药物作用机制的研究在不断深入。对甘草酸所具有抗炎、抗氧化、抗肝脏毒物、稳定细胞膜、抗肝纤维化、调节免疫、抑制Ca2+内流、防止细胞凋亡以及增加内源性类固醇产生等多种功效有了全面认识，从而推动了甘草酸系列药物在肝病临床中的应用，临床上适用于慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、急慢性乙型肝炎、肝中毒、抗脂肪肝和早期肝硬化。
甘草酸系列药物是近五年快速增长的一大类药物，国家批准注册甘草酸类药物批文有280多张。随着临床应用的拓宽，带动了甘草酸制剂的快速发展，现已从最初的甘草混合提取物、第一代甘草酸制剂甘草甜素片、第二代以β体甘草酸单铵盐为主要成分的复方甘草酸苷制剂，开发出第三代甘草酸制剂α体和β体混和的甘草酸二铵盐和第四代甘草酸制剂异甘草酸镁，逐渐形成了以口服常释片剂、胶囊剂、注射液和粉针制剂四大剂型为主的甘草酸系列化品种的新格局。
2016年，国内重点城市公立医院甘草酸系列药物用药金额为11.98亿元，同比上一年增长了13.13%。主要是异甘草酸镁、复方甘草酸苷、甘草酸二铵、复方甘草甜素、复方甘草酸单铵、甘草酸单钾、甘草酸单铵半胱氨酸等8个品种。
在甘草酸系列药物中，江苏正大天晴药业的独家品种异甘草酸镁注射液（商品名天晴甘美）是样本医院甘草酸系列药物用药金额居首位的品种。异甘草酸镁是正大天晴采用先进手性技术研制成功的全球第一例含有高纯度α-甘草酸的甘草酸镁盐产品，获得国家知识产权局新型化合物发明专利授权和第十届中国专利奖金奖。
2016年，国内重点城市公立医院天晴甘美市场为5.5亿元，同比上一年增长了12.41%。联合谷胱甘肽治疗脂肪肝有较好疗效，是改善肝功能异常和肝细胞保护剂。
甘草酸系列药物销售居第二位的药物是复方甘草酸苷，是保护肝细胞、抗非酒精性脂肪肝、抗肝脏纤维化的药物，由甘草甜素、甘氨酸和蛋氨酸复方，剂型有口服制剂和注射剂。CFDA批准进口药物是日本米诺发源制药的药物“美能”，批准国内19家企业生产复方甘草酸苷。
2016年，国内重点城市公立医院复方甘草酸苷市场为3.8亿元，同比上一年增长了4.28%。TOP10格局显示进口药物美能占据39.37%，国产药占据了60.63%。
门冬氨酸鸟氨酸市场反弹
门冬氨酸鸟氨酸是用于治疗脂肪肝药物中居谷胱甘肽、甘草酸系列药物后居第三位的品种，适用于各型肝炎、脂肪肝、肝硬化和肝炎后综合症的治疗。门冬氨酸鸟氨酸可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物，参与肝细胞解毒作用，同时促进了肝细胞的能量生成，使得被损伤的肝细胞各项功能得以迅速恢复。我国进口了德国Merz Pharmaceuticals GmbH的门冬氨酸鸟氨酸注射剂，商品名雅博司（Hepa-Merz）；2006年武汉启瑞药业的门冬氨酸鸟氨酸颗粒剂和粉针剂仿制上市，商品名瑞甘，目前仍是国产门冬氨酸鸟氨酸制剂独家品种；2011年CFDA批准重庆福安药业(集团)重庆博圣制药的门冬氨酸鸟氨酸原料药批文。
2016年，国内重点城市公立医院门冬氨酸鸟氨酸市场为2.81亿元，同比上一年增长了4.85%。其中武汉启瑞药业占据了90.96%的市场份额，德国Merz占据了9.04%。
脂肪肝及肝病辅药市场前景
随着人们对肝病抗病毒差异化化用药和辅助治疗用药的全面认识。近两年，样本医院用药中的排名也在不断刷新，从多种机制治疗脂肪肝的联合用药已成为趋势。而且，居前20名的药物中复方制剂和中成药也较多，这是因为患者对毒副作用较小的复方中成药制剂的青睐，推动了复方中成药制剂市场。在化药中，二氯醋酸二异丙胺、复方牛胎肝提取物片、甲硫氨酸维生素B1、美他多辛、奥拉米特、六维磷脂软胶囊等也有着较好的市场，是国内医院渠道颇受关注的品类。
— 精彩回顾 —
失踪的2016年度药品审评报告又回来了！
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