氯雷他定联合地氯雷他定治疗儿童慢性
自发性荨麻疹的临床观察
一、对象与方法
1.对象：2015年1月至2016年3月，本院皮肤科门诊就诊的CSU患儿177例。按随机表入选试验组59例，对照1组59例，对照2组59例；失访6例（试验组2例，对照1组1例，对照2组3例）；因药物相关不良反应中断试验5例（试验组2例，对照1组2例，对照2组1例）；实际完成166例。试验组55例中男34例、女21例，年龄（5.13±0.91）岁，病程（1.14±0.33）年；对照1组56例中男35例、女21例，年龄（4.69±0.87）岁，病程（1.08±0.40）年；对照2组55例中男32例、女23例，年龄（5.09±0.88）岁，病程（1.11±0.39）年。3个组患儿的基本情况具有可比性（P＞0.05）。
2.入选标准：①符合CSU的诊断标准：病程＞6周；入选前6周内每周发作≥2次；病因不明；②年龄2~12周岁；男女不限；③入组4周内未使用抗胆碱能药物、抗组胺药、钙剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及中药等治疗；④患儿家长签署知情同意书。本研究通过本院医学伦理委员会批准。排除标准：①对地氯雷他定或氯雷他定过敏者；②其他类型荨麻疹如，人工荨麻疹、物理性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹及有其他明确原因引起的荨麻疹等（药物、感染等）；③服用延长QT间期的药物；④有重要脏器功能障碍者。中止及退出标准：①经复核不符合入选标准的患儿；②自动终止治疗；③因故失访；④违反治疗方案或未完成所有检查；⑤因不良事件而终止治疗，但计入不良反应。
3.方法：服药方法：试验组每日晨服地氯雷他定片（商品名芙必叮，海南普利制药有限公司产品），用药剂量：2~5周岁口服地氯雷他定1.25mg；6~12岁口服地氯雷他定2.5mg，同时每晚睡前口服氯雷他定片（商品名开瑞坦，上海先灵葆雅制药有限公司产品），用药剂量参考说明书（体重＜30kg口服氯雷他定5mg，≥30kg口服氯雷他定10mg）。对照1组每日晨服安慰剂（淀粉压片）半片，同时每晚睡前服氯雷他定片。对照2组给予每日晨服安慰剂半片，同时每晚睡前服地氯雷他定片。3个组疗程均为28d。随机方法：在试验前根据随机表进行药品编号，试验药与对照组外包装和数量一致。按每例患儿就诊先后顺序和药物序号发放药品。将患儿以1∶1∶1比例随机分配进入试验组、对照1组及对照2组。疗效观察指标及评价标准：参照文献的荨麻疹症状评分方法：于治疗前、后评估病情，按临床症状轻重0~3级的4级评分方法，分别记录患儿瘙痒程度、风团的数目、风团直径、风团持续时间及风团发作频率，将各项评分相加为总积分。参照文献，根据症状、体征的总积分下降指数（symptomscorereduceindex，SSRI），作为疗效判定标准。SSRI=（治疗前总积分?疗后总积分）/治疗前总积分×100%，痊愈为SSRI≥90％，显效为SSRI60％～89％，有效为SSRI59％～30％，无效为SSRI＜30％，总有效率为痊愈率加显效率。安全性评估：通过对受试患儿家长的询问、体检及辅助检查（血尿常规、肝肾功能及心电图检查）发现不良反应。药物不良反应发生率（％）=（不良反应发生例数/各组病例数）×100％。统计学处理：用SPSS19.0软件进行数据统计。计数资料的比较采用成组χ2检验，计量资料的比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
二、结果
疗效：试验组治愈率和显效率分别为60.0%和30.9%；对照1组治愈率和显效率分别为48.2%和23.2%；对照2组治愈率和显效率分别为49.1%和25.5%。试验组、对照1组及对照2组总有效率分别为90.9%、71.4%和74.5%（表1），试验组总有效率分别优于对照1组（χ2=6.865）和对照2组（χ2=5.153），且差异有统计学意义（均P＜0.05）。安全性评估：3个组患儿治疗前后均进行血尿常规及肝、肾功能检查，均无异常。3个组治疗前后心电图检测亦未发现异常。试验组服药后出现嗜睡3例，头痛1例，口干1例，腹部不适1例，不良反应发生率10.9％；对照1组出现嗜睡2例，口干1例，食欲不振1例，荨麻疹症状加重1例，不良反应发生率8.9％；对照2组出现疲倦1例，口干2例，恶心2例，不良反应发生率9.1％；3个组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组2例因嗜睡影响学习退出，对照组因1例荨麻疹症状加重及1例嗜睡退出；对照2组1例因频繁恶心退出。
表1试验组、对照1组、对照2组疗效比较［例（%）］
三、讨论
2代抗组胺药如氯雷他定、地氯雷他定在治疗儿童荨麻疹证实安全有效。氯雷他定是哌啶类阿扎他定的衍生物，对中枢H1受体亲和力低，而对外周H1受体具有高度选择性，基本无中枢神经抑制作用和抗胆碱能不良反应。临床上氯雷他定治疗儿童过敏性疾病的有效性及安全性均得到证实，治疗儿童慢性荨麻疹有效率为57.5%~77.0%，本文氯雷他定治疗CSU有效率71.4%与之接近。地氯雷他定是氯雷他定的活性代谢产物，可通过选择性地拮抗外周H1受体，抑制肥大细胞释放组胺、抑制嗜酸性粒细胞趋化和多种炎症介质的释放；不易通过血脑屏障，镇静作用轻微；对心肌钾通道无抑制作用，无潜在心脏毒性；不经过肝脏代谢，不与其他药物竞争P450酶。临床研究证实地氯雷他定用于>6个月婴幼儿及儿童不良反应发生率较低，并且轻微、缓和。正因为氯雷他定和地氯雷他定具有良好的安全性，所以国内外指南均指出氯雷他定和地氯雷他定可作为治疗儿童CSU的一线用药。英国变态反应和临床免疫学会允许地氯雷他定用于>1岁儿童，氯雷他定用于>2岁的儿童。对于一线治疗效果欠佳的CSU患儿，中国荨麻疹诊疗指南（2014版）提倡两种同类结构的2代抗组胺药如氯雷他定和地氯雷他定联合用药作为二线治疗之一，但国外指南并没有建议联合两种2代抗组胺药治疗CSU。本研究结果显示，用氯雷他定联合地氯雷他定较单用氯雷他定或单用地氯雷他定治疗儿童CSU的总有效率分别提高19%和16%，试验组与对照组疗效差异有统计学意义（P＜0.05）。考虑到地氯雷他定是氯雷他定活性代谢物，显然两种药物合用可以理解为相当于国外指南推荐的加量策略。在本研究中，氯雷他定和地氯雷他定联合用药并没有增加药物相关的不良反应，因此，我们认为氯雷他定联合地氯雷他定可作为治疗儿童CSU的二线治疗选择之一。编后记经查阅，对2~12岁荨麻疹患儿无服用地氯雷他定片（商品名芙必叮）的资料，应该服用地氯雷他定干混悬剂。试验组患儿早晨根据年龄服地氯雷他定片，晚上服氯雷他定片，属于同类药的加倍使用。对于儿童，用药应谨慎。