天价抗癌药的背后 | 深度

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目前，全球每年在抗癌药上的花费约为1000亿美元，据估计，2020年这一数额将增至1500亿美元。在美国，一款抗癌新药的年度治疗费用大约在10万美元，在中国和印度这样的发展中国家，大量低收入群体根本无力支付如此高昂的费用。抗癌药不仅出厂价高昂，而且在专利期内还经常会出现价格飙涨的情况。高药价让患者濒临破产的边缘，治疗往往难以维持；同时，高药价也让社会医保体系捉襟见肘。此外，对于高药价，药企也没能给出一些合理的理由，比如，通过治疗，病人究竟能够获得多少收益，药物的创新性究竟有多高，在研发上的投入究竟有多大等。

在药物市场上，抗癌药占据着最大的份额，高达1000亿美元，其中美国占据46%。据预测，2010-2020年，抗癌药总支出将增长50%。20年前，只有紫杉醇(Paclitaxel )这一个抗癌药年销售额突破10亿美元；相比之下，2013年，年度十大畅销抗癌药的销售额已经跃升至18-78亿美元的高位。图1展示了这十大抗癌畅销药在美国和挪威的月治疗费用。尽管美国和挪威两国国民月收入中位数相近，但美国市场上的抗癌药价格明显更高。另外，同一种抗癌药在全球范围内药价存在较大差异，一项在16个欧洲国家、澳大利亚以及新西兰进行的调查中发现，抗癌药的出厂价格变动幅度在28-388%之间。

一项对不同时期抗癌药价格变动的调查表明，从1960s到今天，新药发行价月治疗费的中位数已经从100美元上升至如今的10000美元。拿最近抗癌药大热门PD-1单抗类药物来说，派姆单抗( Pembrolizumab)每人（剂量10 mg/kg）的年度治疗费已经突破100万美元。图2展示了1975-2014年间，美国抗癌新药发行价月治疗费的中位数与月收入中位数的走势，可以看到，月收入中位数停滞不前，月治疗费中位数在2000年以后快速增加。

扣除物价上涨的因素，专利期内的抗癌药价格经常会上涨，10年期可上涨44%。一项针对门诊病人花费的分析表明，短短十三四年的时间，萨利多胺(Thalidomide)的月花费中位数从1869美元增长至7564美元；伊马替尼(Imatinib)的月花费中位数从3346美元增长至8479美元。尽管药效相似，下一代药物往往会带来价格攀升，比如来那度胺( Lenalidomide)、达沙替尼(Dasatinib )和尼罗替尼(Nilotinib)；一些可相互替代的药物品类也是如此，比如硼替佐米(Bortezomib)和Omacetaxine。在对美国一项名为Medicare Part B的医保体系所覆盖的抗癌药物进行分析后显示，扣除物价上涨因素，2010-2015年，64%的药物出现了价格上涨，12.7%的药物价格翻番。

抗癌药过高的价格已经遭到几百位各科肿瘤主治专家的批评，飙升的药价会导致经济体诸领域价格紊乱，高药价已经成为全球共同面对的难题。

如果我们只讨论药价而不考虑它所带来的收益，有失偏颇，而这一点经常被忽视。在考察了2002-2012年间，71个获批用于实体瘤的药物之后，Fojo和他的同事发现，接受治疗的患者，总生存期(Overall Survival)和无进展生存期(Progression-free Survival )的中位数分别提高了2.1个月和2.3个月。对2014-2016年获FDA批准的47个抗癌药物进行分析，仅有9个药物(19%)在总生存期达到了ASCO制定的适当的临床收益标准。对226个随机试验进行分析，仅有70个实验(31%)达到了ESMO制定的临床收益基准线。值得一提的是，ASCO和ESMO正在将它们的评判标准合并，用于指导未来临床实验的设计与实施。

抗癌药昂贵的根源在哪儿？一个常见的说法是，高药价来源于研发过程中的巨额花费。来自Tufts Medical Center的结论是，研发一个新药的总花费大约在26亿美元。这一说法招致了诸多批评，除了核算缺乏透明度，该结论还断言，医药项目投资人平均可以获得13亿美元的利润。还有研究者提出，新药研发的花费可以减少一个数量级，约为1.6亿美元。值得一提的是，这两种判断都考虑了新药研发较高失败率这一因素。

一些批评家指出，研发费用与价格二者关联性并不强。没有哪种产品的价格完全取决于制造成本和研发费用，产品的价格很大程度上取决于，在市场化下，消费者对产品的功能所愿支付的数额。也有人指出，股东们对于利润的期望或许是药价高企的主要因素。来自实证分析的数据表明，在10-40%的新药研发过程中，联邦基金起着主导作用，政府基金的间接影响就更加广泛。坦率地说，在抗癌药研发花费上，精确地统计出政府资金和私人资金所占的比重，目前还比较困难。但可以知道的是，当收回成本后，生物制药企业的年报继续追逐两位数的利润空间。另外，药企在市场开拓上的花费往往会超过研发。如图3所示。

在另一项针对51个上市抗癌药的研究中发现，企业在制定药物的价格时，并不考虑药物的新颖性( Novelty)，而主要关注市场的承受能力。市场的天花板进一步膨胀，这促使大型支付机构出台更多的限制措施，比如，Center for Medicare and Medicaid Services (CMS)就通过与药企进行谈判来抑制药价。

美国的药物市场好似一个复杂的生态系统，价格开始由制造商制定，然后经批发商、药店和药店收益经理层层加码。最终，病人不得不面对天价药物，社会不得不承受沉重的负担。

在美国，面对高昂的治疗费用，癌症患者往往会濒临破产。一项由Ramsey及其同事进行的调查发现，被诊断为癌症的人破产风险会增加2.65倍，破产癌症病人的死亡率是那些未破产病人的1.79倍。伊马替尼( Imatinib)，一种酪氨酸激酶抑制剂，是治疗慢性骨髓细胞白血病的特效药。那些没有治疗补贴的病人，往往会等待更长的时间才能得到合适的治疗，42%的病人因费用问题被迫终止治疗。在欧洲，ESMO的调查表明，费用依然是得到潜在救命药的主要障碍。

除了直接影响患者，昂贵的抗癌药物还会影响到医保系统，甚至整个国家的经济。没有那个国家的医保体系可以支持这么多昂贵的抗癌新药，即便在发达国家，医保覆盖的最新抗癌药物不足全部上市的一半。

已有证据表明，抗癌药物的花销是不可持续的。自2011年以来，英国Cancer Drug Fund (CDF) 就开始谋求解决之道，它们采用了一种成本效益几率(Cost-effectiveness ratios)的量化方式，只有那些超出由UK National Institute of Health and Care Excellence (NICE)所制定的基准线的抗癌药物才能被病人使用，这一模式持续到2016年被终止。

成本效益分析的方法在优选抗癌药物上有很多优势。首先，分析更加简洁直观，用生存期增加的治疗指标进行评判更具操作性。第二，分析考虑到价格因素，在有限的经费下，该方法能够实现最大的收益。这种模式下，那些在美国上市的最新抗癌药很难出现在英国，但英国人均寿命却超过美国。但这种模式也存在一些弊端，不同的分析方法论会得到不同的结论，另外，分析基于现有的文献证据，这可能会遗漏某些重要的药物。从根本上来说，这种模式对于高药价“治标不治本”。

在发展中国家，即便抗癌药物价格已经便宜了很多，但考虑到市民阶层低下的购买力，抗癌药物依然难以支付。比如在印度，患有 HER2-positive乳腺癌的妇女，接受 Trastuzumab治疗的概率只有1%。同时，高药价也会妨碍系统的、独立的临床效益对照试验。

▍首先，要不断改进药物定价谈判水平。美国建立了诸如The Medicare Part D programme、The Medicaid Drug Rebate Program等组织与药品生产商进行谈判，力争更多的价格优惠。经过价格磋商，药价平均地下降20-30%，据估计，10年时间累积节约医药开支1500-5400亿美元之间。目前，药价谈判还面临着诸多困难，比如法律法规的支持、入选的药品范围以及谈判组织的权限等。

▍其次，助推药物价格的透明化。药企往往以高额的研发费用为由来为天价药辩护，但是大多时候人们并不清楚，一款新药从研发到上市究竟有多少花销。目前美国的一些州开始制定药价透明化法案，要求药品制造商披露更多的花费细节。2016年6月，福蒙特州(Vermont)成了首个颁布药品透明化法律的州，法案要求医药企业公开更多信息，比如，研发经费、市场费用、政府补贴和药品回扣等。也有一些州，比如马萨诸塞州(Massachusetts)就提议，要认真考虑药品的定价是否远高于它所提供的临床价值，是否远高于研发成本，是否远高于其它国家和地区的定价。药价透明化立法对抑制高药价能起到多达的作用，尽管评论界还存在一定的争论，但公布更多的药物收支细节却成了大家的共识。

▍第三，引入仿制药( Generic drugs)和生物类似药(Biosimilar drugs)。一般来说，仿制药的价格比原研药( Brand-named equivalents )便宜80-85%，2007年，仿制药为Medicare part D减少3300万美元的开支。尽早地、安全地引进仿制药的呼声越来越高，特别是在癌症领域。2015年3月，Filgrastim-sndz成了第一个被FDA批准的生物类似药，它提供了除非格司亭(Filgrastim)之外的一个新选择，用于改善中性粒细胞减少(Neutropenia)患者的治疗。和非格司亭相比，Filgrastim-sndz在欧洲和美国两地的价格分别下降了30%、15%。有人估计，在10年的时间内，11种生物类似药可以节约开支2500亿美元。但持有专利的药企正想方设法阻拦仿制药上市，有的通过支付一定的费用来拖延仿制药上市，有的阻挠仿制药进入 Risk Evaluation and Mitigation Strategy(REMS) 组织，拖延生物等效性研究。为了加快仿制药的审批速度，2012年，FDA推出了 Generic Drug User Fee Amendments (GDUFA)，2016年，75%的原始ANDA申请在15个月内被批准。

▍最后，缩短药物专利期。在谈论仿制药和生物类似药时，药物的专利期和市场独占权极为重要。FDA授予小分子药物5-7年的市场独占权，生物制品12年的市场独占权。一项研究在分析了437个畅销药之后发现，市场独占权时间的中位数是12.5年。一些研究表明，超过10年的市场独占权太过漫长，尤其是考虑到生物制药产业超高的回报率。

来自许多实证研究的数据表明，许多抗癌药价格高的离谱，目前的价格趋势难以为继，病人看病贵的问题愈发突出，医保支付压力已经成为全球性的问题。高药价是一项全局性、复杂性的问题，单一的解决方案往往效果不佳，各国的药政负责人需要根据本国具体情况，综合施策，使药价平稳地回归到理性的区间。

参考文献

1) Mailankody, S. & Prasad, V. Five years of cancer drug approvals: innovation, efficacy, and    costs. JAMA Oncol.1, 539–540 (2015).

2) Goldstein, D. A. et al. Global differences in cancer drug prices: a comparative analysis [abstract]. J. Clin. Oncol. 34 (Suppl.), LBA6500 (2016).

3) Mullard, A. US drug spending hits $425 billion. Nat. Rev. Drug Discov. 15, 299 (2016).

4) Prasad, V. et al. The high price of anticancer drugs: origins, implications, barriers, solutions. Nat. Rev. Clinical oncology. (2017). doi:10.1038/nrclinonc.2017.31.

撰文：拂晓

编辑：Zoe

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