从炎症性肠病生物药谈靶点选择

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该病是一种病因不明的慢性肠道疾病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。两者虽然都是与炎症因子有关，但在疾病表现上还是有区别的。

首先是溃疡性结肠炎，如下图所示，一般炎症首先从末端直肠开始，只存在于直肠的叫直肠炎。然后炎症会向乙状结肠和有时横结肠扩散，称为远端结肠炎。越有20%的溃疡性结肠炎患者炎症扩散至整个结肠，称为全结肠炎。炎症的扩散是连续的。

克罗恩病根据在1932年发现这一症状的Burrill Bernard Crohn命名的。则不太一样，如下图所示，炎症发生的部位好发于末端回肠，有时候同时发生于回肠和直肠，称为回直肠炎。有时候只发生于直肠。但炎症部位都是不连续的，且容易扩散至其他部位，例如肝等。

症状：有相同和不同之处

克罗恩病

 共同点：腹部绞痛，虚弱，没有食欲和体重下降

急性腹泻

持续腹泻

血便

皮肤疤痕

稀便

腹胀水肿

2015年和预测2025年溃疡性结肠炎诊断人数

注：7MM：7个主要国家，包括美国，欧洲5国和日本

据2006年中国流行病学统计，溃疡性结肠炎中国患者发病率约在6.3/10万。

2012年和预测2022年克罗恩病患病人数

据统计和预估，中国克罗恩患者发病率约为0.35%。

这两个疾病相对于欧美国家来说来说，中国发病率偏低，但也有与疾病未被诊断相关而被低估。

IBD病因：发病机制依然不明，但已发现的相关致病因素包括：

▍ 环境因素：吸烟，非甾体抗炎药物和抗生素过度使用，高热高脂饮食习惯，压力等

▍ 相关基因：主要与患者免疫反应受损有关，例如20%的克罗恩患者发现有CARD15突变，导致Peneth-cell潘氏细胞细菌杀伤功能受损等，还有其他包括SLC22A4 & SLC22A5，MDR1等相关基因，但目前相关性还在进一步研究中。

▍ 微生物区：发现炎症性肠病患者相对于健康人的粪便微生物组学的生物多样性降低，这目前是研究热点之一，微生物多样性不平衡会提高不少疾病致病风险；肠道黏膜屏障受损等等

▍免疫反应：至今仍然没有对以上三个因素有效的防御措置，然而免疫反应的调控手段比较多。除了运用传统的抗炎药物如氨基水杨酸，皮质类固醇等，目前随着对炎症因子有了更多的了解，更多的生物药靶向炎症因子。

炎症性肠病患者免疫应答和相关靶向药物

轻度炎症性肠病患者可使用5-氨基水杨酸，皮质类固醇，和其他免疫调节药物，但疗效有限且伴随很多免疫抑制不良反应。

今天主要谈谈已上市的两类主要用于中重度患者的生物药：

TNF-α 在炎症性肠病中的机制较为明确，包括血管生成，刺激促炎因子释放，导致潘氏细胞受损而无法进行抵御细菌功能，肠道阻止受损等作用。“药王”修美乐——阿达木单抗就是首个批准用于炎症性肠病的抗TNF-α单抗Infliximab的第二代产品。

这里可以比较一下Etanercept。两者批准的适应症几乎相同，唯一Etanercept不适用与炎症性肠病。

以下是三个产品通过FDA批准适应症比较：

安进

Enbrel®

(etanercept)

强生

Remicade®

(infliximab)

雅培

Humira®

(adalimumab)

融合蛋白，与TNF-α结合，同时也抑制TNF-β，对释放TNF-α的细胞无作用

人源化抗TNF-α

抗体，对TNF-α有高度亲和力，阻止TNF-α与TNF受体结合

全人源化抗TNF-α

抗体

1998

风湿性关节炎

克罗恩病

1999

青少年特发多关节关节炎

2000

风湿性关节炎

2002

风湿性关节炎

2003

强制性脊柱炎

2004

强制性脊柱炎

2005

银屑病性关节炎

溃疡性结肠炎

强制性脊柱炎

2006

银屑病性关节炎

斑块状银屑病

银屑病性关节炎

2007

儿童克罗恩病

银屑病

青少年风湿性关节炎

2008

青少年特发多关节关节炎

2011

6岁以上儿童溃疡性结肠炎

2012

溃疡性结肠炎

2014

克罗恩病

2015

化脓性汗腺炎

2016

斑块状银屑病

葡萄膜炎

Infliximab和Etanercept两者于1998年同年通过FDA审批上市，适应症的开发上几乎是你追我赶，但Etanercept尝试进行炎症性肠病，却一直无法证明疗效，风湿性关节炎和强直性脊柱炎虽然是这两个药的主要市场，但克罗恩和溃疡性结肠炎的批准使得Infliximab在销量上更有优势。Adalimumab在Infliximab的基础上今年又增加了几个较为罕见的适应症。

炎症性肠病T细胞细胞因子作用

虽然早前TNF-β作用尚未明确，但现在认为在炎症性肠病里是抗炎因子作用，因此anti-TNFα的效果更为明显。Etanercept和Infliximab在其他疾病上显示疗效和安全性相当，但却进入不了炎症性肠病的市场。早期生物类似药的开发认为Etanercept序列较为简单而开发，而今anti-TNFα抗体生物类似物的因市场优势明显而开发占主要。

在Anti-TNFα药物上市将近10年后发现有将近30-50%的炎症性肠病患者对Anti-TNFα药物无应答。

研究认为T细胞会从血管转移和残留在其他细胞中，导致疾病的扩散，因此催生了另一类药物抗整合素单抗的产生，用于已经中重度炎症性肠病患者。

Natalizumab vs Vedolizumab 都为抗α4整合素，阻止调节T细胞的α4与肠道内的受体结合。

Natalizumab（Tysabri，百建）不仅作用于肠道，还对脑部有作用。故事较为曲折，一开始批准为用于多发硬化症和克罗恩病，但上市后首先发现3名患者出现脑白质病变，由John Cunningham病毒导致的罕见而致死的脑神经疾病，因为这一安全原因FDA将Natalizumab撤出市场，在2008年又或重新批准进入市场，但患者需要严格监测，现在还是主要用于多发硬化症。

Vedolizumab（Entyvio，武田）则只作用于肠道，只靶向与MAdCAM结合的α4β7，减少了脑部不良反应，只用于炎症性肠病患者。

以下是两者销量统计和预测，虽然Vedolizumab目前有克罗恩病和溃疡性结肠炎两个适应症，但更好的特意性和安全性使得市场前景更好。

目前还有不少针对其他炎症因子用于炎症性肠炎的药物正在开发中，在临床实践多数情况下，患者因诊断不及时导致疾病已恶化而不能使用普通抗炎药物，往往需要使用生物药控制病情。对于这个机制未明且复杂的慢性炎症但市场容量逐渐增大的疾病，提高特异性从而也减少不良反应风险相对于提高作用范围来说，药物开发风险较小。

参考文献：

[1] Danese S, Vuitton L, Peyrin-Biroulet L. Biologic agents for IBD: practical insights[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2015.

[2] Neurath M F. Cytokines in inflammatory bowel disease[J]. Nature Reviews Immunology, 2014, 14(5): 329-342.

[3] Zhang Y Z, Li Y Y. Inflammatory bowel disease: pathogenesis[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(1): 91-99.

[4] Neurath M F. Current and emerging therapeutic targets for IBD[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2017.

[5] FDA批准资料

撰文：April Chen

编辑：Zoe

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