【干货】专利分析对化学仿制原料药及制剂研发的启示

一、专利法规，专利局，专利检索，专利研究著作，专利编写模板

1 专利法规

1.1：美国最新专利法（2011/09/16签署，2013/03/16生效）最新网页英文版：http://www.uspto.gov/web/offices/pac/mpep/mpep-9015-appx-l.html#d0e300800

最新下载英文版；下载中文版；实施细则；美国专利法

1.2：欧洲专利公约（2000/11/29修订版）最新网页英文版：

http://www.epo.org/law-practice/legal-texts/html/epc/2013/e/index.html

最新下载英文版；下载中文版及其实施细则；

         欧洲专利公约2000年修订案中文版

         欧盟专利公约手册（第三版）

1.3：中华人民共合国专利法（2008修订版）最新网页版：

http://www.sipo.gov.cn/zcfg/flfg/zl/fljxzfg/201310/t20131025_862132.html

及实施细则（2010修订版）最新网页版：

http://www.sipo.gov.cn/zcfg/flfg/zl/fljxzfg/201310/t20131025_862131.html

中国2008版专利法详解（只包含上部分）

中华人民共和国专利法修订草案（送审稿）及对照表-2015.12.0（2011.11年开始，历经四次，定位全面修改）

2 专利局

2.1：美国专利与商标局：http://www.uspto.gov/

2.2：欧洲专利局：http://www.epo.org/index.html

2.3：中国国家知识产权局：http://epub.sipo.gov.cn/

2.4：世界知识产权组织：http://www.wipo.int/portal/en/index.html

3 专利检索

3.1：美国，欧洲，中国及世界知识产权组织官网；

3.2：SOOPAT：http://www.soopat.com/

4 专利研究著作

4.1：美国橙皮书：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default.cfm

药物在线：http://www.drugfuture.com/fda/

美国药品专利研究指南

美国专利审查指南（2014版）最新网页版http://www.uspto.gov/web/offices/pac/mpep/index.html

欧洲专利审查指南（2006版）

中国专利审查指南（2010版）及操作规程（初审，复审，实质审查）

4.2：专利延长期制度：1）美国Hatch-Waxman法案及药品专利期延长制度 2）欧盟药品补充保护证书 （SPC，Supplementary  Protection Certificate）制度

4.3：专利实例分析：专利激情在燃烧

5 专利编写模板

5.1：专利编写模版：发明专利请求书及其提前公布声明，说明书摘要，摘要附图，

权利要求书，说明书，说明书附图

5.2：专利编写模版实例：说明书摘要，权利要求书，说明书，说明书附图

5.3：专利编写全文实例：合成类专利；晶型制备专利

6 ≤专利法≥与≤药品注册管理法≥之间的联系-专利链接制度

6.1：美国的专利链接制度

部门

美国联邦食品药品管理局（FDA）

主管药品注册申报

美国专利与商标局（USPTO）

主管专利申请审查

职责

负责将已有所有批准药品及其专利信息列入Orange book（橙皮书），批准药品上市销售权

负责为组成药品的成分，制备方法和使用方法授予专利权

联系

FDA的上市许可与USPTO的专利授权彼此完全独立，对于新药上市而言缺一不可。FDA主要审查消费者使用的药品的安全性与有效性，但是USPTO也可能认为改成分药物分子没有新颖性而拒绝授予专利；USPTO即使授予专利，FDA也可能因为该药品专利在美国使用的安全风险过大而不批准该药品上市。美国上市的药品具有专利补偿期（Hatch-Waxman法案）与市场独占期。

内容

美国的专利链接规定和程序包括新药申请专利情况提交，橙皮书发布，第四阶段申明，45天诉讼期，30个月遏制期和180天市场独占期。

6.2：中国的专利链接制度

类别

药品注册方面内容

专利方面内容

目前规定

来源：药品注册管理办法-2007.07.10。公布并执行。

内容：

第十八条  申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。对申请人提交的说明或者声明，药品监督管理部门应当在行政机关网站予以公示。

药品注册过程中发生专利权纠纷的，按照有关专利的法律法规解决。
第十九条　对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。国家食品药品监督管理局按照本办法予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》。

来源：中华人民共和国专利法（2008第三次修正）。公布并执行。

内容：

第六十九条第（五）项：

“为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的”不视为侵权。

即意味着药品注册过程中不可能存在为法律认定的专利侵权行为，依上位法优于下位法，后法优于前法的法理学原则，原《药品注册管理办法》的相关规定应该失效。

新法案规定

来源：药品注册管理办法草案(修改标注版)-2014.05.15。只公布。

内容：

第十八条  申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。对申请人提交的说明或者声明，药品监督管理部门应当在行政机关网站予以公示。

发生专利权纠纷的，按照有关专利的法律法规解决。（删掉了药品注册过程中）

第十九条  对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以提出注册申请。（删掉药品专利期届满2年）国家食品药品监督管理总局按照本办法予以审查，符合规定的核发药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，专利期满后生效。

新法案规定

来源：药品注册管理办法(修订稿)-2016.07.22。只公布。

内容：

十八条与十九天均无。

来源：中华人民共和国专利法修订草案（送审稿，第四次修订）及对照表-2015.12.02。只公布。

 内容：

第七十二条第（五）项：

“为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的”不视为侵权。

 再次明确了药品注册过程中不可能存在为，原《药品注册管理办法》的相关规定应该失效。

二、专利研究的基本概念

1. 专利: 专利是由政府机关（如美国，中国）或者代表若干国家的地区性机构（如欧盟）根据申请所颁发的一种文件，这种文件记载了发明创造的内容，并在一定时间里产生这样的一种法律状态，即获得专利的发明在一般情况下只有经专利权人的许可才能予以实施。专利具有以下点基本特征：

  1-a）时间性：通常发明专利的保护时间是20年，按照申请日计算（如中国，欧盟专利授予公约（EPC）国家，日本）；美国分两种情形：1995年6月8日以后申请专利按照申请日计算保护期20年，1995年6月8日以前申请专利按照申请日20年或授权日17年计算取其长；北欧诸国（如芬兰，挪威）按申请日计算保护17年。

  1-b）地域性：专利技术如果仅在某一国获得保护，那么在其他国家我们可以免费使用这一技术。即如果一个公司在美国申请的专利并没有在中国申请保护，那么中国的公司可以免费使用这项技术。前提是，由该技术申请的产品不能在美国销售，否则会侵犯发明公司在美国的专利。

 1-c）新颖性：是指在申请日以前没有同样发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过，在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国家专利行政部门提出过申请并且记载在申请日右后公布的专利申请文件中。

  我国以申请日作为判断新颖性的时间标准，申请日以前公开的技术都是现有技术，申请日当日公开的技术不算现有技术之内。

新颖性的判断原则:1）判断新颖性的最小单元是专利申请或专利中的每一项权利要求，也就是必须将一项权利要求的所有内容作为一个整体来看待。2）判断新颖性时，只能将权利要求的内容与单独一份现有技术中所公开的技术方案单独进行对比，不能讲两份或者两份以上的现有技术公开的技术方案结合起来，与一项权利要求进行对比。3）权利要求是由构成其技术方案的技术特征所组成的，只有当一项权利要求中记载的所有技术方案都在一份现有技术中公开了，才能得出改权利要求不具备新颖性的结论。

1-d）创造性：是指同申请日以前已有的技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性的特点和进步。按照国际上普遍采用的概念，所谓“所属领域的技术人员”是指一种假设的人，他知道发明或者实用新型所属技术领域中所有的现有技术，具有该领域中普通技术人员所具有的一般知识和能力。新颖性的判断和创造性的判断有一个逻辑上的顺序关系，即一项不具备新颖性的发明或者实用新型，不可能具备创造性。

1-e）实用性：是指该发明或者使用新型能够制造或者使用，并能够产生积极效果。

2.专利延长：在美国，欧盟，日本，韩国，澳大利亚，以色列及新加坡等国家，药品专利保护期有可能被延长。目前中国没有专利延长制度。

2-a） 美国专利延长： 1984年美国国会颁布Waxman-Hatch法案：1）专利补偿时间=临床研究时间/2+FDA审批上市时间。2）全部补偿时间不超过5年。3）药品批准上市后最长专利保护时间不超过14年。在FDA批准上市后60天内向美国专利与商标局（PTO）提出专利延长申请，FDA确认专利延长的条件，PTO确定专利延长期。

  例：某新化合物A的专利保护期为自申请日起20年。其临床前研究4年，临床研究6年，FDA审评上市时间是3年，则总年份是13年。

  按照1984年之前的专利法，该新化合物实际有效保护时间为20-13=7年；

  按照1984年之后的专利法，给予补偿的时间=临床研究6/2+FDA审评3年，共计6年。因为大于5年，所以按照5年计算补偿期，加上原有的7年，共计12年，小于14年，因此该化合物A的最终专利保护期为12年，比原来的7年延长了5年。

  附：如何查找“美国专利延长保护期限”的批准函?及Hatch-Waxman法案 所延长的所有药物名单链接：http://www.uspto.gov/patents/resources/terms/156.jsp

注：1）市场独占期是FDA批准的某药品独占市场的权利期限，与有无专利无关。同样Waxman-Hatch法案规定：孤儿药（ODE）7年，新化学实体（NCE）5年，儿科用药（PED）在原有专利基础上加上6个月，其它符合标准改进（补充申请）3年，ANDA专利挑战期（PC）180天。在市场独占期内，FDA不受理同一活性成分的NDA申请。

2）SFDA新药监测期与FDA的市场独占期类似，对批准生产的新药品种设立监测期，自新药批准生产之日起计算，最长不超过5年。监测期内，SFDA不批准其他企业生产，改变剂型和进口。

2-b）欧洲专利延长：1992年欧洲议会通过了”补充保护证书规定（SPC,Supplementary Protection Certificate）”，用于补偿药厂寻求上市许可中耽误的专利寿命。它适用于医疗产品，使用该产品的方法。全部补偿时间不超过5年，整个市场专署（垄断）时间不超过15年。SPC保护期的计算是以欧盟内首次上市许可之日起算，且SPC仅对专利申请日5年后（大于5年）才被批准上市的药物提供补充保护，不足该期限的不予保护。

  SPC保护期=减损期-5年，其中减损期指专利申请日和获得首次上市许可之间的时间，也就是补充保护所实际要补偿的时间。

  示例计算如下：SPC期限=6年（1997-1991）-5年=1年。从申请日1991年到1997年首次上市许可，期间6年，根据公式SPC保护期为1年，2011年专利到期，SPC生效，其保护持续到2012年。由于专利与SPC一同提供的最长市场独占权仅能15年，上市独占权和保护期中也以先到期者为准终止SPC保护。

3.优先权（Priority）：指申请人在一个缔约国第一次提出申请后，可以在一定期限内就同一主题向其他缔约国申请保护，其在后申请在某些方面被视为是在第一次申请的申请日提出的。换句话说，就是申请人提出的在后申请与其他人在首次申请日之后就同一主题所提出的申请相比，享有优先的地位，这就是优先权的由来。

例1：发明人A在中国于2014年1月14日首次提出一个发明的专利申请，发明人B在美国于2014年3月14日就相同的内容提出申请，而发明人A在美国于2014年4月也在美国就这一发明提出申请，并请求优先权，则该专利权应该属于A。

3-a）外国优先权：申请人自发明或者实用新型在外国第一次提出专利申请12个月内，或者自外观设计在外国第一次提出专利申请之日起6个月内，又在中国就相同主题提出专利申请的，依照该外国中国签订的协议或者共同参加的国际条约，或者依照相互承认优先权的原则，可以享有优先权；

3-b）本国优先权：申请人自发明或者实用新型在中国第一次提出专利申请之日起12个月内，又向国家专利行政部门就相同主题提出专利申请的，可以享受优先权。

3-c）多项优先权：申请人在美国提交了一份新药物分子的专利申请，又在日本提出了一份关于该药物分子合成的专利申请，随后又在中国提出了一份关于该新药分子及其合成的专利申请。这时，如果向中国提交的专利申请中包含两项权利要求，其中一项针对该新药物分子，另一项针对该药物分子的合成方法，则该化合物权利要求可以享受美国申请的优先权，合成方法专利可以享受日本申请的优先权。这就是“多项优先权”。

3-d）部分优先权：当在后申请有补充了新增加的内容时，能够享受优先权取决于其权利要求的编写。如果一项权利要求的内容均为首次申请中已经记载的内容，则该项权利要求可以选享受优先权，申请日为首次申请的申请日；如果一项权利要求还包含其后申请新增加的内容，则该权利要求不能享受优先权，只能以实际申请日为申请日。因而，在说明书增加了可新内容的情况下，申请人通常至少撰写2项以上权利要求，其中一项权利要求中的技术特征是首次申请中已经记载的特征，从而确保该项权利可以享受到优先权；另一项权利要求中加入新的技术特征，I以体现在后续申请增加有关内容的意义。

4.同族专利：具有共同优先权的有不同国家公布或颁发的内容相同或者基本相同的一组专利申请或者专利成为一个专利族（Patent Family）。同族专利一般具有同一发明构思，用不同文种向多国多次申请，公开或批准，内容有所不同（修改或变更）的一族专利。

 检索同族专利涉及到两个检索系统：INPADOC（国际专利文献中心），1972年创立，为欧洲专利局所属的欧洲专利信息和文献系统（EPIDOS）的一部分；Derwent Information LTD（温特信息有限公司），1951年创立，是英国一家专门从事专利信息和科学信息的商业性出版机构。

 在INPADOC的同族专利数据库中，所有专利文献直接或间接通过一个优先权相关联，就将这些文献归属在一个专利族。此数据库适用于为获取某一发明创造的法律信息而检索专利族的方式。示例如下：

 在DERWENT的同族专利数据库中，所有专利文献必须准确地与专利族中专利文献的所有优先权匹配，才将这些专利文献归属在一个专利族。此数据库适用于为克服语言障碍而检索专利族的方式。示例如下：

5.专利类型识别代码：

美国：A1，专利申请公开文本；A2，专利申请在公开；B1授权前未曾公开；B2授权前曾公开；

中国：A，专利申请公开；C，授权版本；

欧盟：A1，说明书+检索报告；A2，仅说明书；A3，仅检索报告；B1，经审查的授权专利；B2，异议程序以后修改的专利

6.专利的法律状态：

6-a）Patent has been granted：已授权；

6-b）No opposition filed within time limit：在规定期限内没有异议申请；

6-c）The application has been refused：申请被驳回；

6-d）Patent revoked：专利权撤销（无效）；

6-e）Abandonment by failure to pay：因为缴费放弃；

6-f）Request for examination was made：已提交审查要求；

6-g）The international publication has been made：国际公布完成；

6-h）The examination is in progress：正在进行审查；

6-i）The application is deemed to be withdrawn：申请视撤；

6-j）The application has been withdrawn：申请被撤回。

三、专利研究的方式及策略

1.药物专利保护的方式：

 新药化合物方面的专利保护主要有2类：a）化学合成药，b）生物技术制品。前者又包括药物的新酯或盐，晶型及光学异构体，c）新适应症。

 新药制剂方面的专利保护包括主要有5类：a）剂型（尤其是口服、透皮控释制剂），b）制剂制备工艺，c）制剂（不改变给药途径，改变给药途径），d）复方制剂，

e）给药器具。

2.药物专利保护的策略：“点”®“链”®“网”。

点：基本专利；

链：以基本为核心不断改进在申请核心专利，形成专利链；

网：围绕基本专利或核心专利对一系列相关技术申请外围专利，在核心技术周围形成专利网。

注：外围专利的基本类型包含药物制剂，选择发明，相似方法，光学异构体，活性代谢物，前药，联合用药，已知物质新的盐、生产方法、新用途等。

1.分析方法专利：专利保护判定相对简单，按照20年判定即可。一般最新的专利会公布一些新的分析方法，可以为我作用。个人认为，目前分析方法在专利方面的风险很小。

1、制剂专利：专利保护判定相对简单，按照20年判定即可。制剂的专利保护主要集中在制剂中API粒径分布的保护，堆密度，剂型和剂量的保护。粒径分布，堆密度，剂型和剂量是决定药物（片剂）溶出度的重要因素。

药物制剂专利保护的参考内容：

1、美国制剂的专利保护；

2、药物制剂的专利保护；

3、药物制剂专利保护与侵权规避；

4、制剂专利保护与仿制药规避侵权。

2.与制剂相关的晶型研究内容

2-1：几个基本概念

FDA仿制药晶型研究的技术指导原则；FDA制药共晶的法规分类；晶型药物；

美国FDA对固体药物的新晶型制备的药物制剂是按照简化新药申请（ANDA）的申请程序进行管理。ANDA，就是根据已有的科学研究成果确定可以简化的申请办法，将新药申请（NDA）中的动物实验，临床试验和生物利用度三项资料缩减为一项，一般仅提交生物等效性研究资料即可。FDA要求，ANDA申请人在得到批准前，必须提供相应的资料，以证明仿制药是药学等效和生物等效，因此治疗效果等同于原创药或参照药物（RLD）-治疗学等效。

药学等效性要求药品与RLD含有“同一种”活性成分，及具有相同强度，剂型，给药用途，且符合药典标准或其他应用标准中关于强度，质量，纯度和特性的要求。FDA没有具体法规明确要求研究的晶型药物和RLD具有同样的药物晶型。新晶型药物研究的核心，是证明新晶型药物具备生物等效性。

生物等效性用于证实药品和RLD之间是否具有治疗学等效性。若简化申请的药品为固体口服、制剂或口服混悬剂，通常要求申请人提交体内药代动力学资料，以证明与RLD具有生物等效性。而两种药学等同的药品，如果所含有效成分的生物利用度无显著差异，责称为生物等效。生物利用度是衡量不同制剂是否具有生物等效性的依据。

生物利用度指从药品吸收的活性成分和活性组分到达作用部位的速度和程度。

2.与制剂相关的晶型研究内容（续）

2-1：几个基本概念（续）

影响药品生物等效性因素很多，包括：活性成分晶型及其稳定性，辅料及其稳定性，制剂制备工艺等等。下面仅从活性成分及其稳定性方面进行研究。

注：1）基于2005版中国药典，采用红外光谱法进行定性或半定量的研究；2）基于30版美国药典，采用红外光谱法进行定性或半定量的研究，熔点法进行有条件的定性研究，采用粉X射线衍射法进行定性和定量研究；3）基于欧盟药典第5版，仅限于使用红外光谱法或熔点法对晶型进行定性分析，缺乏定量分析的方法；4）日本药典XV版，采用红外光谱法进行定性研究，采用粉末X射线衍射法进行定性和定量研究。5）目前各国药典主流是粉末X射线衍射法进行定性和定量研究。

2.与制剂相关的晶型研究内容（续）

目前在研究晶型方面包括XRD，TG-DSC，粒径分布，堆密度等方面。

目前在研究晶型稳定性方面使用XRD检测，条件包括采用强制条件，不同温度不同保存时间，不同温度相同保存时间，甚至不同残留溶剂相同保存时间，不同粒径分布不同温度不同保存时间，最终确定活性成分的最佳保存条件。

【转自：德众万全】