科普 | 药物研发到上市的全过程

来源：众贤网（ID: unichemist）

耐心读完一定让您大有所获，让您清晰了解医药行业，利于理解医药巨头互相厮杀之过程。

我们都知道，化学药物研发是个投资大、周期长、风险高、回报高的活。一旦药物成功上市，那么回报也是惊人的。业界有个词叫“重磅炸弹”，指的是年销售10亿美元以上的药物。一个极端的例子是辉瑞已经过了专利保护的降血脂药物立普妥（Lipitor），2010年的全球销售额是101.33亿美元。

药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均要花费12年时间，需要投入66.145亿元人民币、7000874个小时、6587个实验、423个研究者，最后得到1个药物。那它都需要哪些过程呢？

（一）临床前研究

（1）寻找可以开发药物的化合物分子

在世界上，可能存在的分子结构数量巨大，据估计，它们的数量在10的60次方左右，无数的分子结构，但是只有极少数可以成为药品。

研究人员利用他们的专业知识和先进的科学工具，在实验室里把已知的元素结合到一起，创造出数以千计的新合成化合物。然后，他们对这些化合物进行筛选，找出其中可以开发药物的化合物。既药物靶点的确认。

（2）寻找最好的化合物

一旦靶点被确认，研究人员即设计出开发方案，显示出候选药物是怎样影响着特定的生理结构或生理特性。这个阶段的工作主要负责对之前选出的可以开发新药的新化合物结构改造和优化。

（3）活性化合物的筛选

不是所有合成出来的化合物都能有理想的活性，在这个阶段需要通过生物实验手段筛选出初步有活性的化合物用作备选。这一工作主要在细胞实验层面展开这些化合物叫先导化合物。得到的活性数据可以结合化合物结构得到初步的构效关系分析。构效关系可以有效的指导后续的化合物结构优化。这一步工作主 要在细胞实验层面展开。同时也存在一个化合物对目标A靶点没有作用，却有可能对其他的B靶点C靶点有非常好的活性的情况。

（4）返回到2进行下一步的化合物结构修饰得到活性更好的化合物。2到4这是一个循环，直到我们得到了活性足够理想的化合物。

（5）开发新疗法：确定药物的有效性与安全性

评估药物的药理作用，安全性与毒性，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ADME）。为达到这些目标，动物实验是必不可少的。毕竟，许多调查只能在动物身上进行。

这部分的实验需要在动物层面展开。细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。

（6）制剂的开发。

咱不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧。制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。

（二）新药临床研究申请

当一个化合物通过了临床前试验后，需要向FDA提交新药临床研究申请，以便可以将该化合物应用于人体试验。如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。

所有临床方案必须经过机构审评委员会（Institutional Revuew Board，IRB）的审查和通过。每年必须向FDA和IRB汇报一次临床试验的进程和结果。

（三）临床研究

一旦候选药物通过初步测试后，它们真正的挑战就开始了。它们必须在临床试验中表明，它们是有效的，并且耐受性良好。

临床I期：耐受性和安全性

这一阶段的临床试验一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者进行试验研究。

给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人)，然后仔细监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用获取数据和资料。以评价药物在人体内的性质，获取该药物的安全性资料。

临床II期：临床疗效观察

这一期的临床试验通常需要征集100－500名相关病人进行试验。其主要目的是获得药物治疗有效性资料。

通过Ⅰ期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息，即药代动力学数据。但是，通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的。在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验，将给药于少数病人志愿者，然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况。这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。

临床III期

这一期的临床试验通常需 1000－5000名临床和住院病人，多在多个医学中心进行，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用关系。

Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。

上述任何一步反馈得到的结果不好，都有可能让一个候选药物胎死腹中。最悲惨的结果可能就是这个项目直接被取消了。

能够通过全部3期临床评价而上市的新药越来越少，部分原因是开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。而一个药物从源头研发到3期临床是一个耗资巨大的过程。

临床IV期：持续监测

在被审批后，药物仍然在专家的监测下。在服药的患者身上观察到的所有副作用都必须被记录下来，并在说明书上列出。

（四）新药申请

在完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，如证明该药物的安全性和有效性，则可以向 FDA提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。通常一份新药申请材料可多达100000 页，甚至更多！按照法规，FDA应在6个月内审评完新药申请。

（五）药物批准上市

一旦FDA批准新药申请后，该药物即可正式上市销售，供医生和病人选择。但是还必须定期向FDA呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物FDA还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。

如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应，比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的，药物还会被监管部门强制要求下架。有的药物甚至才上市一年，由于4期临床评价不好而被迫下架。

—— The END ——