介入探索四十载 且看今朝开新篇

徐克教授：肝癌具有患病人群多、发展速度快、病死率高的特点，有“癌中之王”的称号。最新数据显示，20 1 5年我国肝癌预期总发病人数为46.61万例， 总死亡人数为4 2 . 2 0 万例，两项指标均为所有癌症的前5位。近20年来，美国癌症整体病死率下降约25%，而肝癌的病死率非但没有下降，还上升了约60%。因此，无论是采用外科手术治疗、药物治疗还是介入治疗，提高肝癌诊治效果仍是亟待解决的难题。

近年来，肝动脉化疗栓塞术（TACE）、射频治疗、粒子植入治疗等新方法层出不穷，并逐步应用于肝癌介入治疗领域，但肝癌的总体治疗效果仍不理想，主要原因有两点：（1）尚未研发出针对肝癌的特效药物；（ 2 ） 现有治疗手段具有不彻底、易复发、易转移的特点。这就导致患者反复接受治疗，却未明显延长生存时间，并增加了患者的经济负担。

针对肝癌的治疗现状，国内外学者进行了大量探索，包括改变化疗药物、治疗方法、治疗靶点等研究。近期，美国一项单中心研究证实，肝癌患者应用阿霉素与未应用阿霉素相比，其临床获益相当，差异无统计学意义。该研究结果提示，既往我们对阿霉素剂量、方法等进行的研究可能毫无意义，并为将来的肝癌研究排除了一个错误选项。从这方面看来，该研究的指导意义十分重大。

近几十年来，我国在应用三氧化二砷治疗肝癌方面也有所突破。本世纪初，哈尔滨医科大学韩太云药师发现一位赤脚医生用砒石（主要成分为三氧化二砷）的提取物在民间治疗各种肿瘤。经过45年的研究探索，三氧化二砷成为我国自主发明、世界首创的治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的特效药物。既往研究已经证实，三氧化二砷可以破坏肝癌细胞的线粒体，从而破坏肝癌细胞，最终实现肝癌的治疗。吉林省肿瘤医院王徽教授团队发表在国外杂志上的一项随机对照试验证实，三氧化二砷联合TACE能有效抑制肝癌向肝外转移，延长患者的生存时间，其疗效优于单独TACE治疗。河南省肿瘤医院黎海亮教授团队比较了晚期肝癌肺转移患者应用TACE联合三氧化二砷和单用T A C E治疗肝癌的临床效果。结果显示，联合治疗组临床有效率更高（ 2 6 . 7 % 与0），临床获益率更高（60%与16.7%），患者1年、2年期总体生存率更高（1年：56.7%与36.7%，2年：16.7%与3.3%）。结果证实，与TACE单独治疗相比，TACE联合静脉滴注三氧化二砷可有效控制肝癌的肺转移，并可延长患者的总体生存率。

滕皋军教授：肝癌介入治疗从1976年开始应用于临床到逐步被承认，再到2009年入选巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）等国际指南，至今已走过了40年的漫长道路。据估计，目前国内超过70%的肝癌患者接受了介入治疗，可见国内外医学界、患者及家属对肝癌介入治疗的认可度有了进一步提高。

回首2 0 1 6 的肝癌介入治疗，平静中孕育着不平静。在新技术、新理念方面，国内外肝癌医生进行了大量探索，除了对传统的碘化油开展了大量研究外，研究人员对微球也进行了有益的探索。各种新型微球接连出现、上市或正在进行临床试验。其中，我们可喜地看到国产的药物微球已经上市。而从国际范围看，新兴微球钇90的适应证及适应人群不断延伸。总体上，微球的应用越来越广泛，部分研究已经显示出微球治疗肝癌的优势，虽然目前仍缺乏高等级证据证明其优越性，但已显示出未来的发展趋势。

小苏打治疗肝癌是20 1 6年最为火热的医学话题之一。浙江大学医学院附属第二医院晁明教授及胡汛教授在e L i f e 发表文章称，通过碳酸氢钠（小苏打）改变肝癌内部pH值并联合T A CE治疗大肝癌的方法安全有效，这是我国医师在肝癌介入治疗新技术方面的一项代表性探索。

BCLC指南将具有门静脉癌栓的肝癌患者列入肝癌治疗的禁区，但我国介入医师在这一领域进行了积极的探索，发展了多项原创性技术，如我国学者通过植入放射性125I粒子条治疗具有门静脉癌栓或发生淋巴转移的肝癌取得了较好的成绩；东南大学附属中大医院与企业合作自主研发的门静脉内粒子支架治疗肝癌合并门静脉癌栓取得了重要突破。支架成功植入后，门静脉血流得到明显恢复，肝功能明显改善，且支架可保持较长时间通畅。该方法使原来只能接受靶向药物治疗的晚期肝癌患者实现降期，从而可选择更多的治疗方法，最终改善患者生命质量并延长生存时间。目前该技术领先国际。

此外，研究人员对不同机制的分子靶向药物联合介入治疗也进行了深入的研究，并将目光更多地关注于多种介入方案联合治疗肝癌的可行性及有效性。瑞戈非尼用于索拉非尼治疗期间发生疾病进展的肝细胞癌被证实安全有效。国产药物阿帕替尼也与介入治疗联合应用，这为肝癌治疗提供了又一种有效的治疗选择。

徐克教授： 三氧化二砷是中药砒霜的有效成分，在我国有着悠久的使用历史。20 1 6年，陈竺院士获得美国欧尼斯特·博特勒将，以表彰其在三氧化二砷抗癌机制领域研究的重大贡献，同时这也反映了三氧化二砷的抗癌疗效得到了国际肿瘤领域的高度认可。

同时，三氧化二砷治疗白血病效果较好，尤其治疗APL效果确切，使APL成为一种可以治愈的肿瘤。大量研究表明，三氧化二砷在其他多种恶性肿瘤的治疗方面同样有较大潜力，但相关机制尚不清楚，未能找到明确具体的靶标蛋白质。20 1 5年，陈竺院士团队证实，三氧化二砷可明显抑制肿瘤细胞中糖酵解通路限速酶己糖激酶2 的活性， 从而影响细胞代谢，最终导致肿瘤细胞凋亡。该研究的发表为三氧化二砷治疗肝癌提供了分子机制的理论基础。

近几年， 中国医科大学附属第一医院研究团队正在进行一项有关“三氧化二砷治疗肝癌” 的国家“ 8 6 3 计划” 。目前，该研究正处于最后的随访、统计阶段，预计20 1 7年下半年完成全部研究。如研究结果较好，或可改变我国乃至全球肝癌治疗模式。

值得注意的是，三氧化二砷在我国属于毒麻类管制药品，有一定的不良反应。因此，未来三氧化二砷治疗肝癌的研究方向之一就是降低不良反应，提高治疗效果。目前研究认为，介入给药的方式是降低不良反应的一种重要途径。通过介入给药，使肿瘤局部药物浓度较高，而外周血浓度较低，从而降低全身不良反应。此外，通过具有明确肝癌细胞靶向性的载体进行给药，使药物能够真正进入肝癌细胞内部后再释放。该设想可有效降低药物总剂量，但局部浓度可明显提高，既能保证对肝细胞癌的杀死作用，又能降低三氧化二砷的不良反应。对于这一研究思路，我们团队目前正在进行相关研究。

目前看来，三氧化二砷治疗肝癌有效。如未来能进一步降低不良反应，提高治疗效果，三氧化二砷有望成为肝癌治疗的主打药物，或可成为肝癌治疗史上的一座里程碑。

滕皋军教授：目前我国肝癌的介入诊治仍存在一些问题，主要集中在几个方面：（1）在过去几十年中，西方发达国家在肿瘤治疗方面的临床疗效已有了显著提高，近一半肿瘤已可以实现治愈。然而，肝癌仍未找到较好的治疗方法。此外，目前现有治疗效果可能已出现天花板效应，进一步大幅度提高治疗效果近期难以实现。（2）在我国，肝癌发现时多数已发展至晚期，治疗方法的选择及效果均受到限制，尚未实现早诊早治。（3）对于我国肝癌介入治疗来说，技术同质化问题亟待解决。不同介入治疗中心、医师对于肝癌的治疗效果影响较大，需要建立一套完整的国家质量标准，以降低不同介入中心、不同医师对治疗效果的影响。（4）缺乏多学科综合治疗。肿瘤诊治方法多样，包括外科手术、化疗、放疗、介入治疗等，如何判断患者应用哪种治疗方法获益最大，需要来自不同专业的团队进行综合考虑后作出决定，而目前多学科综合诊治在肝癌治疗领域应用非常有限。

徐克教授： 2 0 1 7 年乃至未来几年， 肝癌介入治疗的大方向将是综合治疗， 将T A C E 、消融治疗、粒子治疗、微球治疗等介入治疗方法相结合，实现优势互补，提高临床疗效。此外，肝癌的早期发现对患者的治疗、预后具有重大意义，而我国大量患者在发现时多为晚期，治疗手段受限、治疗效果差，难度较大。因此，早期发现十分重要，也是未来要加强的重要部分。最后， 现有治疗手段治疗不彻底、易复发，因此提高现有治疗手段的疗效也将是未来肝癌介入治疗的重要方向。

滕皋军教授：现代医学已进入分子生物学的精准医疗时代，基于肝癌发生发展的复杂机制，单一的治疗方法均有不足，因而需要采用多学科综合治疗的方式实现优势互补。肝癌介入治疗未来可能会在如何联合不同治疗及不同联合治疗方案的横向比较方面有所突破。

此外，获得高级别循证医学证据的临床研究非常重要。因此，研究人员应积极开展肝癌发生、发展机制及其干预方面的高级别前瞻性随机对照研究，从大方向规范、完善现有的治疗手段，做到标准化和个体化的有机统一。

对于肝癌异质性及复杂性的基础研究， 仍需不断加强， 只有阐明其发生发展机制， 才有望从根本上为肝癌的治疗带来飞跃式的发展。临床诊疗方面， 在标准化操作治疗的前提下， 优化现有的治疗手段， 并进行规范和推广， 是未来肝癌治疗方向的发展趋势之一。