三氧化二砷联合局部治疗治疗原发性肝癌的随机对照临床研究

大量研究表明，三氧化二砷不仅对急性早幼粒细胞白血病具有明显的疗效，其抗癌效应也在许多实体肿瘤特别是肝癌中体现。王徽教授近期在Cancer 杂志发表临床试验报道，表明三氧化二砷联合局部治疗原发性肝癌，能抑制肝外转移并延长患者生存时间。

目的 本研究旨在评估三氧化二砷联合局部治疗方法（主要是TACE）治疗HCC患者的疗效和安全性。

研究方法 入组125例HCC患者，随机分成A组（n =61）和B组（n =64）。所有的患者均接受TACE治疗。A组患者给予三氧化二砷10 mg/d，共4个疗程（1个疗程21 d），每疗程间隔2周。观察生存时间、治疗反应、肝外转移以及不良反应等指标。

检查 治疗期间，每周检查血尿常规、肝肾功能，在下一个疗程开始之前，患者接受一次增强的肝脏CT和MRI，以及一次肺部CT。另外，每2个疗程接受1次脑部和全身骨CT扫描。

评估方法 4个疗程以后两组评估疗效。评估指标为OS（总生存）。疗效分级参照世界卫生组织制定的标准：完全有效（CR）、部分有效（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）等于CR+PR，临床获益率（CBR）等于CR、PR和SD总和的百分比。

结果 A 组的客观有效率（ORR）和临床获益率（CBR）均高于B组ORR分别为81.96% 与59.37%， P <0.05；CBR分别为95.08%与81.25%， P <0.05，显示A组疗效明显优于B组。A组存活率显著高于B组（P <0.05）。两组在血液系统、消化系统和肝肾功能方面的不良反应没有明显差异，仅仅颜面、四肢水肿和皮疹有差异。

疗效 我们分析了125例患者的治疗效果。 A组客观缓解率与B组相比明显升高（A组：81.96%，95%CI 72.32%~91.62%；B组：59.37%95% CI 47.34%~71.41%；χ 2=7.650；P <0.05）。同时A组患者临床获益率也明显高于B组（A组：95.08%，95%CI 89.66%~100.00%；B组：81.25%，95% CI 71.69%~90.81%；χ 2=5.659；P <0.05）。这些结果显示A组患者疗效更佳。

与肝外转移有关的因素 我们在患者中发现了肝外转移现象。结果显示，A组患者中有6例出现肝外转移（9.84%，95% CI2.36%~17.31%），而B组中有12例（18.75%，95% CI 9.19%~28.31%）。肝外转移累积数据表明，A组患者有更低的转移率，并且转移出现时间较晚。除外潜在影响因素、年龄、性别、临床分期、肿瘤数目、肿瘤大小后，治疗后肝外转移的风险比为0.37 （95% CI 0.14~1.00，P =0.0521）。log~rank检验分析表明，有肝外转移的患者生存时间明显缩短（P <0.001），这表明肝外转移与患者生存时间负性相关。在A、B组患者中也有同样的发现（A组P =0.003，B组P =0.009）。这些结果都表明，肝外转移会缩短患者的生存时间。A组中，10例患者肝癌侵犯门静脉，但只有1例患者出现肝外转移。B组中12个患者肝癌侵犯门静脉，其中有2例患者出现肝外转移。但是肝癌侵犯门静脉与肝外转移没有明显关系（P >0.05）。同样，在A组患者中，肿瘤大小（直径<5 cm，5~10 cm， 或>10 cm）与是否肝外转移也没有明显关系（P =1.00）。然而在B组中肿瘤大小与是否肝外转移有关（Fisher检验，P =0.011）。转移率有随着肿瘤的增大而增高的趋势（P =0.005）。这是因为有较大肿瘤（直径5~10 cm或>10 cm）的患者与肿瘤较小的患者相比更容易出现肝外转移。而且，除外肿瘤大小的影响，A、B组中肿瘤数目对于肝外转移并没有明显影响（P >0.05）。

生存时间与局部A s 2 O 3治疗的关系 根据巴塞罗那分期（BCLC），A组有51例患者为B期，10例C期，没有A期。B组患者有2例A期，50例B期和12例C期。依据log~rank检验，在A组中患者生存时间与疾病分期无关（P =0.883），而在B组中C期患者的生存时间与A/B期相比明显缩短（P =0.003）。这些结果显示，局部As2O3治疗可能会延长C期患者的生存时间。我们对全部125例患者进行随访，随访中位值为25个月（4~42个月不等）。A组61例患者中5例死亡。由于病死率低于50%，不能对生存时间进行中间值分析。B组64例患者，34例死亡，B组生存时间的中位值为25个月（95% CI 13.5~36.5）。总体说来，A组患者的生存时间明显比B组长（P =0.0008），风险比为0.37（95% CI 0.20~0.69）。除年龄、性别、临床分期、肿瘤数目、肿瘤大小的影响外，风险比为0.27（95% CI 0.14~0.53； P =0.0001）。log~rank检验分析，在6~36个月的随访中，A组患者的生存率明显高于B组（P <0.05）。这些研究表明，局部As2O3治疗明显提高了患者的存活率。

不良反应 A组患者中最常见的不良反应是胃肠道不适、肝功能损害和水肿。A组中将近一半的患者出现厌食症（50.81%，95% CI 38.27%~63.37%）和Ⅰ/Ⅱ期肝脏损害（50.81%，95% CI38.27%~63.37%]），使用护肝治疗1周后，症状缓解。同时，24.59%得A组患者出现腹部膨大（95%CI 13.78%~35.40%）。75.41%的患者出现面部及肢体水肿（95% CI64.60%~86.22%）。B组中厌食症和肝功能损害也经常出现，但不出现面部水肿和皮疹（stageⅠ/Ⅱ；与A组相比P <0.05）。这些数据表明，局部As2O3治疗可能会增加面部水肿和皮疹的风险，而对血液系统、消化系统和肝肾功能的影响在两组中没有明显差别。

结论 三氧化二砷联合局部疗法治疗原发性肝癌能抑制肝外转移并延长患者生存时间。