CNS：近期癌症免疫疗法突破性研究成果一览

本文来源：生物谷（bioon）

癌症免疫疗法是一种直接针对人类机体免疫系统，而并非直接对肿瘤进行作用的新型疗法，该疗法已经有30多年历史了，其是通过利用患者自身的抵抗力来杀灭肿瘤细胞达到抵御癌症的目的，是近年来肿瘤治疗的一个新方向，也是当前癌症研究领域中的热点之一。

如今，治疗癌症的免疫疗法是人们非常关注的一个热点领域，那么近年来癌症免疫疗法研究领域又有哪些突破性的研究成果呢？ 本文中小编盘点了CNS近期癌症免疫疗法相关的研究成果，与各位一起学习！

【1】Nature：癌症免疫疗法 “新燃料”——微生物群！

doi:10.1038/nrc.2017.13

近日，发表在Nature Reviews Cancer杂志上的一篇综述文章再次将微生物群与癌症治疗联系起来。作者们回顾了微生物群调节化疗、放疗以及免疫治疗的重要研究进展。他们认为，在癌症和其它疾病中靶向微生物群可能会成为精准医疗和个性化医疗的下一个前沿方向之一。

3月17日，美国NIH的两位科学家在Nature Reviews Cancer杂志上在线发表了一篇题为"Microbiota： a key orchestrator of cancer therapy"的综述文章。作者们回顾了微生物群调节化疗、放疗以及免疫治疗的重要研究进展，讨论了参与癌症治疗调节的微生物种类、作用机制，以及通过靶向微生物群提高抗癌功效的可能性。

微生物群由共生细菌和生活在宿主上皮屏障上的其它微生物组成，影响着大量的生理功能，包括维持屏障的内稳态，调节新陈代谢、造血作用、炎症、免疫力等。微生物群也参与了癌症的发生、进展和转移。近期，不断积累的研究表明，微生物群，尤其是肠道微生物群能够调节机体对癌症疗法的响应以及对毒副作用的敏感性。

【2】Science：癌症免疫疗法新突破！PD-1阻断疗法激活的T细胞还需依赖CD28共刺激

doi：10.1126/science.aaf0683

阻断PD-1通路的抗癌药物（也被称作免疫检查点抑制剂）如今被美国食品药品管理局（FDA）批准用来治疗黑色素瘤、肺癌和几种其他的癌症。这些药物经常被描述为在功障碍的T细胞表面上“松开制动器”。

在一项新的研究中，来自美国埃默里大学医学院埃默里疫苗中心和温希普癌症研究所（Winship Cancer Institute）的研究人员证实，即便松开强加在PD-1上的制动器，这些肿瘤特异性的T细胞仍然需要“燃料”进行增殖和恢复有效的免疫反应。这种燃料来自基于CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相关研究结果于2017年3月9日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。

尽管PD-1靶向药物取得成功，但是很多病人的肿瘤并不对它们作出反应。这项研究的发现表明存在于T细胞表面上的CD28可能是一种能够预测PD-1靶向药物是否有效的临床生物标志物。此外，对CD28的需求提示着共刺激可能在一些病人体内丢失了，这可能有助指导设计组合疗法。

【3】Science子刊：揭示出癌症免疫疗法新靶标---TNFR2

doi：10.1126/scisignal.aaf8608

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院（MGH）的研究人员发现新的证据证实肿瘤坏死因子受体II（TNFR2）可能是免疫肿瘤学疗法（诱导病人免疫系统抵抗癌症）的一种主要靶标。TNFR2在很多类型的癌细胞和免疫抑制性的调节性T细胞（Treg）的表面上表达。Treg细胞浸润到肿瘤中，抑制免疫系统活性。相关研究结果发表在2017年1月17日那期Science Signaling期刊上，论文标题为“Targeting TNFR2 with antagonistic antibodies inhibits proliferation of ovarian cancer cells and tumor-associated Tregs”。

论文通信作者、MGH免疫学实验室主任Denise Faustman博士说，“一段时间以来，我们已知TNFR2在肿瘤微环境（特别是非常重要的Treg细胞群体）中高度表达，但是我们如今正开始理解通过细胞表面癌基因TNFR2靶向癌细胞的潜在疗效。”

抗体疗法成为治疗癌症的一个主要方法。在表达细胞表面癌基因的癌症（如HER2阳性乳腺癌）中，使用靶向癌基因的抗体能够高度有效地阻断通过这些分子传递的生长信号。不幸的是，HER2等癌基因并不在所有的癌症中广泛地表达。近年来，人们开发出另一种基于抗体的疗法：靶向病人的免疫系统，而不是肿瘤本身。

【4】Cancer Cell：癌症免疫疗法新突破！

doi：10.1016/j.ccell.2016.05.001

癌症免疫疗法是一种通过促进患者机体免疫系统靶向作用并且摧毁肿瘤细胞的能力，目前和癌症免疫疗法相关的许多药物已经被用来治疗黑色素瘤、肺癌、肾脏癌症等，而且很多药物在临床试验中都发现可以治疗其它疾病。目前开发可以操控机体免疫系统的药物还面临着严峻的挑战，在进行多项实验性疗法后，前期在细胞和动物机体中进行的实验给研究者们带来了可喜的结果，然而其所涉及的药物或许并不能够在临床试验中使用。

在众多的癌症免疫疗法中有一种可以靶向作用CD40蛋白的抗体药物，CD40是一种位于特定免疫细胞表面且可以激活免疫细胞发挥功能的特殊蛋白。来自洛克菲勒大学的研究人员Rony Dahan表示，激活CD40的抗体在动物模型试验中表现出了巨大的潜力，但在多个国际上进行的试验中我们却看到了希望和实际临床效力之间的巨大差距。

如今刊登在Cancer Cell杂志上的一项研究报告中，研究者Rony Dahan就和其同事开发了一种新型的小鼠模型，该模型就可以帮助研究者来评估CD40抗体药物的功效，当然相关的研究结果或许也适用于人类机体。

【5】Nature：癌症免疫疗法重大突破！利用人体抗病毒反应抵抗癌症

doi：10.1038/nature18300

在一项新的研究中，德国研究人员开发出一种抵抗癌症的特洛伊木马方法：将病毒模拟物导入人体，让人体发起抗病毒免疫攻击。相关研究结果于2016年6月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy”。

这种旨在激发人体自身的免疫防御抵抗疾病的治疗方法迄今为止只在三名癌症患者体内进行过测试，代表着免疫疗法取得的最新进展。

这种在实验室制造出来的特洛伊木马（即病毒模拟物）是由含有癌症RNA---一种基因编码形式--的纳米颗粒组成的，而且这些纳米颗粒是由脂肪酸膜包被着的。

将这些纳米颗粒注射进病人体内来模拟病毒入侵，它们随后潜入特定的被称作树突细胞的免疫细胞中。

【6】Science：癌症免疫疗法的“七大关键因素”

DOI： 10.1126/science.aaf2834

免疫疗法对临床癌症治疗的影响正在迅速攀升。然而，不同的免疫疗法解决的是癌症-免疫系统交互作用中的不同问题。那么，对每个病人而言，究竟哪种疗法最有效呢？5月6日，在线发表于Science上的题为“The cancer immunogram”的文章中，作者们提出了个体中癌症与免疫系统不同互相作用的框架。他们的目标是聚焦生物标志物研究，帮助指导治疗选择。

癌症免疫交互作用的结果依赖于大量的参数，如T细胞抑制机制等；这些参数的“值”在不同的患者之间差异很大。基于癌症-免疫交互作用的多因子特性，生物标志物检测的联合使用成为一种必然的需要。

这篇文章中提出的Cancer Immunogram假定了T细胞活性是人类肿瘤中的最终效应机制。这绝不意味着肿瘤相关巨噬细胞的抑制、微生物组的调节等没有价值。作者们假设癌症免疫疗法的疗效最终与增强的T细胞活性相关。未来的研究将验证这一假设是否正确。

【7】Nat Commun：基于纳米颗粒的组合免疫疗法对致命性癌症发起三重打击

doi：10.1038/ncomms12499

在过去几年，调动人体免疫系统抵抗疾病的癌症疗法已让人们产生大量兴趣。一种被称作检查点阻断的免疫疗法特别是有希望的。不过，尽管检查点阻断已取得一些显著的成功，但是这种疗法对一些最为致命的肿瘤几乎没有什么效果。

如今，在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学的研究人员开发出一种独创性的方法来促进检查点阻断发挥出更为强大的作用。这种疗法为有效地治疗结肠癌和肺癌等难治的转移性癌症提供希望。相关研究结果于2016年8月17日在线发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Core-shell nanoscale coordination polymers combine chemotherapy and photodynamic therapy to potentiate checkpoint blockade cancer immunotherapy”。

论文通信作者、芝加哥大学化学教授Wenbin Lin说，“在癌症领域开展研究的每个人正在试图找出增强检查点阻断免疫疗法疗效的方法。在这项研究中，我们能够做到这一点。”

【8】Nature子刊：癌症放射免疫疗法迎来“希望之星”

最近，美国Los Alamos国家实验室（LANL）等机构的科研人员采用X-射线吸收光谱（XAS）和分子动力学密度泛函理论，成功地解析了Ac在浓盐酸溶液中的螯合形态，为研究Ac在多种条件下的化学行为提供了基础，并为将Ac应用于靶向α粒子疗法开发提供了宝贵的信息。

放射免疫疗法（RIT）近年来随着单克隆抗体技术的进步而发展起来的一类“靶向”放疗手段。它通过将放射性同位素结合到靶向特定肿瘤的单克隆抗体上，从而专一性地杀伤肿瘤，并尽量少得伤及健康组织。目前，已有两种这样的疗法被美国FDA批准，即通过CD20靶向非霍奇金淋巴瘤（NHL），并通过钇-90（Y-90）和碘-131（I-131）的β衰变杀伤癌细胞的Zevalin和Bexxar两种药物。

尽管在治疗像NHL这种血液肿瘤方面取得了突破，然而基于β衰变的RIT在应对实体瘤上却几乎无能为力。这很可能是因为产生自由电子的β衰变所释放的能量通常会辐射到较远的距离，可达数毫米，从而不能集中杀伤抗体所在病灶处的肿瘤实体，反而会伤及周围的健康组织。

【9】Nature：T细胞通过PD-1实现复活之路 或为癌症免疫疗法开发提供思路

doi：10.1038/nature19330

阻断抑制性PD-1通路的癌症免疫治疗药物在临床试验中被证实可以成功发挥作用，而且目前FDA也已经批准癌症免疫治疗药物可以用于治疗黑色素瘤、肺癌及膀胱癌，然而很多病人机体的肿瘤似乎对这些药物并没有什么反应。如今刊登于国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自埃默里疫苗中心的科学家通过研究揭示了，当被PD-1阻断制剂再次激活时，可以有效区分觉醒T细胞亚群的分子特性。研究者希望这项研究或可帮助优化靶向PD-1药物的疗法，同时研究人员对慢性病毒感染的小鼠进行研究，他们也首次发现了T细胞耗竭的系统及PD-1的免疫制动功能。

PD-1阻断制剂，比如纳武单抗（Nivolumab）、Keytruda(pembrolizumab)及药物atezolizumab，其属于检查点抑制剂一类的药物，很多癌症研究者都尽力去研究如何通过将这些药物与其它类型药物结合来增强其药物的活性。Rafi Ahmed博士说道，当PD-1的抑制作用被移除后，如果我们清楚地知道扩张的T细胞表面的标志物的话，这或许就可以帮助促进我们来设计新型的组合性疗法。

【10】Nat Immunol：解析T细胞分裂机制或帮助改善癌症免疫疗法

doi：10.1038/ni.3438

当T细胞分裂为两个子代细胞时，控制蛋白产生的酶类mTORC1的活性就会不均匀地分割到两个携带不同特性的子代细胞中，近日，来自约翰霍普金斯基墨尔癌症中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ）的研究人员通过利用实验室生长的细胞和特殊培养的小鼠就揭示了上述机制，该研究或可帮助开发新方法来增强癌症的免疫疗法，同时也将帮助研究干细胞的分化机制。

相关研究刊登于国际杂志Nature Immunology上，研究者表示，mTORC1的不均匀分配可以对子代细胞重编程，以便其中一种子代细胞可以转变成为免疫系统中的活性杀伤T细胞，而另外一种子代细胞则会变成记忆T细胞，来为机体提供长效的保护作用。

文章中，研究者对小鼠进行研究发现，当T细胞母细胞遭遇威胁或分裂时，其中一个子代细胞相比另一个子代细胞而言就会更多地遗传mTORC1的活性；两个子代细胞间mTORC1活性水平的差异往往会发生改变，2-3倍有时候甚至达到10倍，而这主要依赖于细胞群体的水平。研究者表示，这种不对称分布似乎可以改变每一个子代细胞中能量和利用和其它代谢活性，从而使得具有较高活性的子代细胞可以转变成为活性免疫系统的“杀手”细胞，即效应T细胞，而较低火星的子代细胞则会成为记忆T细胞。