【范本】一致性评价：“开展人体生物等效性临床研究专家共识”即将出炉

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　　在今年2月举行的国务院新闻发布会中，提到今年将要加快推进药品质量疗效一致性评价工作以及鼓励药品的创新。两会期间，创新药研发和仿制药一致性评价等问题被多位医药界委员、代表们反复提出，“仿制与创新”已经成为了今年企业关注的重要话题，他们该如何完成这门必修课呢?

　　广东省作为全国医药行业发展的重点区域之一，在谋求发展的道路上不遗余力。3月31日，一场由广东省药学会制药工程专委会主办的“新药研发趋势与关键技术研讨会”在广州召开。会上，记者获悉，针对广东省仿制药一致性评价的“开展人体生物等效性(BE)临床研究专家共识”已经制作完成，将为本省医药企业指引出新方向。广东省在一致性评价规范共识方面走在了全国前列。会议现场还邀请到中科院上海药物所陈凯先院士、中国药科大学教授杨劲、美迪西生物医药总裁陈春麟博士等10多名业界专家针对新药研发技术创新与产业发展、仿制药质量一致性评价操作流程和技术要点等行业热点话题展开了思想交锋，300多位药物研发机构、科研院所、药政管理等企事业单位的代表出席参会，内容精彩丰富，现场热闹非凡。　

　　广东省药理学会理事长余细勇

　　“开展人体生物等效性临床研究专家共识”包含了四项内容，其中，仿制药一致性评价(BE)临床病房建设规范具体从场地规范、人员配备、试验病房管理等方面，分别列明了多项要求，从基础性的内容开始做好规范管理，以保证试验质量。

　　仿制药一致性评价临床试验运行规范涉及的范围甚广，从项目开展的初步洽谈到最后的结案整个运行过程都进行了详细的规范。

　　仿制药一致性评价(BE)生物样本分析规范广东共识，适用于仿制药一致性评价(BE)广东地区分析实验室的样本管理、方法的建立和验证分析方案的制订、样本分析和检测报告等全过程。针对实验室负责人、质量负责人、项目负责人、设备、空白生物基质、标准曲线、准确度和精密度、全血稳定性等进行了更为严谨的说明。

　　仿制药一致性评价(BE)申办方与CRO行业规范中对申办者或CRO从组织结构、规模、人员及资质三个方面确定了基本要求。对于CRO的人员及资质还有进一步的要求，其中，总负责人需具有五年以上Ⅰ期临床项目管理经验，熟知BE临床试验相关法律、法规及指导原则，熟练掌握CFDA自查核查要求，参与过CFDA组织的现场核查等。

　　会上获悉，由广东省食品药品监督管理局、广东省仿制药一致性评价工作平台、广东省食品药品审评认证技术协会、广东省药学会药物临床试验专委会、广东省药理学会临床药理专业委员会联合制作的针对广东省药物一致性评价“开展人体生物等效性临床研究专家共识”已经起草完成，先后讨论修订4次。当天下午在广东省药理学会理事长余细勇的主持下，与会专家代表对4个规范进行了再次热烈讨论，具体公布日期暂定于今年4月份，将由广东省食品药品监督管理局进行统一安排。该平台为全省开放性平台，将助力该省药物临床试验技术水平推向发展新高度。　　

中科院上海药物所院士陈凯先

　　上海市科协主席、中科院上海药物所院士、国家“重大新药创制”科技重大专项技术副总师陈凯先在会议上作报告时提到，2015年全球医药市场总额已经超过了1万亿美元，2020年预计将达到1.4万亿美元。中国作为全球医药市场中的一级新兴市场，市场份额预计2019年将上涨至14%。持续引进新特药、仿制药市场增长迅速、患者药物可及性提高、药物专利到期影响力降低等成为了刺激市场增长的主要因素。

　　最近几年，全球制药企业的研发投入逐年上涨，预计2014-2020年复合年增长率为2%。但新药研发耗时长、花费大、临床试验成功率不高等仍是目前全球新药研发面临的难题。陈凯先认为，要提高研发成功率必须做到五个正确：正确的靶点、正确的人群、正确的组织暴露、正确的安全窗口以及正确的市场潜力。他还提到，目前研发成功率最高的是血液病，达26.1%，而肿瘤反而垫底，仅为5.1%，临床需求较为迫切的神经类、心血管类、精神类药物研发成功率均不足10%。尽管热门靶点研发失败屡见不鲜，但以靶点为核心的新药开发仍是趋势。

　　按照《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》，经国务院批准，新药专项于2008年启动实施，实施期为2008-2020年，这标志着我国医药研发进入了重大新药创制时期。陈凯先提到，2015年中国上市药企研发投入TOP10平均的研发投入强度为5.95%，而排在首位的恒瑞医药的研发投入占比为9.57%，比排在全球榜单第9名的拜耳高出0.33%。可见，目前我国部分药企的研发投入强度已经接近部分国际制药巨头的水平，中国是有实力实现从仿制药走向创新、从制药大国走向创新强国的战略目标。

　　最近，国家监管部门改革，带动了加速审批、仿制药一致性评价一系列新政的实施，新药平台的不断完善以及风险投资追逐带来的积极影响，也正在为中国新药研发的发展带来了机遇。陈凯先为中国医药行业加油打气，相信在不久的将来，中国也能进入全球制药强国之列。

美迪西生物医药化学部副总裁陈焕明

　　美迪西生物医药化学部副总裁陈焕明认为自主创制新药是医药产业做大做强的必由之路，全面提高我国医药企业的技术创新能力，则是我国由“制药大国”发展为“制药强国”的关键所在。

　　2015年至今，国家对药品审评审批进行的改革，使新药研发“全球新”成为必然趋势，中国创新药研发必将成为全球研发的重要部分。他提出了四个创新药研发的策略：第一，发现新的作用靶点;第二，在现有的靶点基础上优化设计发现新药;第三，从靶点到多靶点设计新药;第四，从临床发现已有的药物的新治疗用途。

　　陈焕明提到，目前我国新药研发受到资金不足、经验不足等因素的制约，仍处于me-too阶段，要走向me-better阶段，则要做到研发目标明确，理解研发的关键技术问题，深入研究药化、生物、药动、药理、毒理等。

美迪西生物医药临床前部副总裁顾性初

　　美迪西生物医药临床前部副总裁顾性初从改良型新药非临床安全评价方面的研究方向，他给出了一些专业的建议和指导意见。

　　他表示，对特定给药途径会有不同的安全性考虑。给药途径包括了口服、皮肤给药、静脉注射、眼部给药、耳部给药、吸入给药、鼻内给药、阴道给药、口腔内给药。其中，口服给药无特殊的关注点;而皮肤给药则要迟发超敏反应、光毒性，特别是如果有新组份，需要开展眼刺激试验Minipig局部反复给药毒性试验;静脉注射则要关注体外溶出试验、血小板活化、血管刺激性;眼部给药的则要关注若药物未有眼部给药，需要2个动物+系统毒性+局部毒性试验等。

美迪西生物医药CMC副总裁李国栋

　　美迪西生物医药CMC副总裁李国栋提到，2018年底前需要完成一致性评价的品质有289个，届时没有通过的评价的会被注销药品批文。国内仿制药一致性评价的方法，初期想法偏重于溶出曲线的拟合，目前则与美国的方法更相近——偏重于BE一致。

　　如何顺利做好一致性评价工作?李国栋分享了七项关键技术。第一，文献检索，内容包括了参比制剂、原料药、辅药、包材以及存储条件、质量标准、制剂工艺等方面。第二，进行参比制剂的研究，最近CFDA已经陆续公布了两个参比制剂的目录，企业也需要认真进行研究。第三，处方前研究，这是可放大生产的保证。需要注意处方单因素研究和DOE优化，工艺DOE设计考察关键工艺参数的影响，逐级放大并且始终在生产的角度来思考。第四，有区分力溶出曲线的开发，要注意起点、调节pH、不同浓度的表面活性剂、不同例子强度的溶出介质等。第五是工艺研究，处方研究结束后，应对关键工艺参数进行考察和优化，为中试放大和商业化生产提供参考。第六是批量放大，需技术人员在小试研究的初期工艺筛选时即把握能否顺利实现商业化生产。第七是BE研究，产品的质量与参比之际尽量全面一致，并配合预BE研究才能提高BE的通过率。

中国药科大学教授杨劲

　　中国药科大学教授杨劲谈到，目前生物等效性豁免是基于BCS分类下进行的，豁免的逻辑包括了四点：仿制药和原研药如果会有差别，就是发生在释放和吸收环节;如果快速释放，一定时间(30分钟)内释放超过85%，则认为快于胃排空;通常药物在胃并不会被吸收;即使30分钟内释放有差别，依然可以认为体内暴露水平会一致。

　　豁免会带来风险吗?杨劲提到，人体中各种释放/吸收的影响因素不会改变体外试验的结论，能保证BE试验等效。如果仿制和原研的不稳定程度一样，其实也是可以生物豁免的，但是因为无法证明不稳定程度一致，所以豁免条款里面排除了不稳定药物的生物豁免。

　　生物豁免的本质，是依据体外数据可以合理推理出人体BE试验会等效。按照目前严格的标准，FDA认为生物豁免并不会比BE试验省钱和时间，有可能被生物豁免的药物，生物不等效的风险本来就很小。杨劲认为，仿制药的要点是两个，即治疗等效和便宜;此外，药效/不良反应起效快，即使是符合豁免标准，也不适合豁免;第三，目前豁免的具体操作标准，还有待明确。

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