专栏作者/雷诺岛
多年医药信息研究工作经验，熟知国内外新药研发态势。擅长新产品立项，专利分析及价值评估。
摘要：值得一提的是，国内企业对口服抗凝药仿制积极，相信随着这些药物的国产化，治疗费用不再成为患者治疗的绊脚石。
血栓症，即局部血液凝块形成。其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。
动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。
抗血栓药物包括抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药。然而，在这三种不同作用类型的药物中，唯有抗凝血药和抗血小板聚集药物有望成为抗血栓药物市场的佼佼者。
在抗凝血药物中，维生素K拮抗剂（代表药物法华林）和肝素统领该市场达半个多世纪。
然而，近年来发展起来的直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂作为后起之秀在抗凝药物中的临床地位及商业价值越发凸显。
01
全球抗凝药市场增长强势，
新型口服抗凝药改变市场格局
近年来，抗凝药物市场增长强势。来自Evaluatepharm的数据显示，2010年全球抗凝药物市场仅73.0亿美元，时至2015年全球抗凝药物市场已高达118.5亿美元，增长62.3%。
与2015年相比，预计2016年全球抗凝药市场仍以两位数平稳增长。值得一提的是，2016年全球抗凝药物15大主要品牌药物销售总额为135.1亿美元，同比增长24.9%（详见图1）。
可见，近年来全球抗凝药市场增长强势，且持续平稳。在2016年全球抗凝药Top 15中，排名前5位的分别为拜耳/强生的拜瑞妥®（Xarelto®，利伐沙班），百时美-施贵宝的艾乐通®（Eliquis®，阿哌沙班），赛诺菲-安万特的克赛®（Lovenox®, 依诺肝素钠），勃林格殷格翰的泰毕全®（Pradaxa®，达比加群酯）, 以及第一三共的Savaysa®（依度沙班），而于1954年获准上市应用于临床60多年的静脉血栓栓塞症( VTE) 一级和二级预防的标准治疗药物华法林已不能满足现有临床需求，其市场表现明显不足。预计未来几年华法林有望被新型口服抗凝药逐渐替代。
图1 2014-2016年全球抗凝药Top15市场走势
数据来源：Evaluatepharm
在2016年全球抗凝药物排名前5位的药物中，除赛诺菲-安万特的克赛为注射用抗凝血药外，其余4种均为近年来获准上市的新型口服抗凝药物。
拜耳/强生的拜瑞妥®以全球销售额近50亿美元的佳绩雄居榜单第一，艾乐通®也不示弱，以全球销售额33.4亿美元，80%的同比增长率增长排名第二，而刚获准上市不久的Savaysa®则以高达189%的同比增长跻进了Top 5。
值得一提的是，上述4种新型口服抗凝药2016年全球销售总额达103.38亿美元，竟然占2016年全球抗凝药物Top 15销售总金额的75.2%。2014-2016年全球抗凝药Top 15市场情况详见表1。
表1 2014-2016年全球抗凝药Top 15市场情况
数据来源：Evaluatepharm
值得一提的是，曾活跃于抗凝药市场的Angiomax®（比卢伐定）因受遭遇专利悬崖与通用名药物相竞争，加之受新型口服抗凝药之冲击，近年来其市场几近缩水。
来自Evaluatepharm 的数据显示，2014年Angiomax®全球销售额为6.36亿美元，2016年仅0.5亿美元。与2015年相比，2016年同比增长为-76%（详见图2）。
图2 Angiomax近3年全球市场走势
数据来源：Evaluatepharm
综上所述，近年来全球抗凝药市场增长强势，产品主要以新型的口服抗凝药物为主，曾应用于临床长达60多年的标准药物华法林因治疗窗窄，半衰期长，起效慢，个体间差异大，需频繁检测凝血功能等缺陷已逐渐被安全性更佳（出血风险更低），给药更方便（可口服，且可长期给药，无需监测凝血功能）的新型口服抗凝药所取代。
此外，作为非胃肠道给药的肝素，依诺肝素等因临床给药不便，注射时给患者带来疼痛而出现依从性差，且不适合长期给药等也受到冲击新型口服抗凝药冲击，其临床走势大幅度降低。
02
品牌药进军中国市场，国内企业抢仿高涨
目前已获准上市的新型口服抗凝药物主要有拜瑞妥®，艾乐通®，泰毕全®和Savaysa®。除Savaysa®目前尚未获我国CFDA批准进口上市外，其余3个产品均已获我国CFDA批准上市。
值得一提的是，尽管上述4个产品均未国产化，但国内企业关注度非常高。在上述4个获准上市的新型口服抗凝药物中，以利伐沙班和阿哌沙班抢仿热度最高。
其中，利伐沙班有包括重庆华邦，南京正大天晴和四川科伦等40多家企业申报，阿哌沙班有包括山东新时代，山东罗欣，上海现代和江苏豪森等30多家企业申报，达比加群酯有包括江苏豪森，齐鲁制药和四川海思科等近20家企业申报，依度沙班有包括四川海思科，瑞阳制药等近10家企业申报。
若不是国内大多数企业目前正如茶似火地进行仿制药的一致性评价，估计上述4个产品的国内注册申报企业还会更多。以此推测，国内未来抗凝血药市场竞争激烈。尽管国内企业对上述4个新型口服抗凝药物抢仿积极，但受原研公司专利之影响，上述4个药物国产化仍有待时日，有关上述4个药物在中国的主要专利详见表2。
由此可见，未来很长一段时间，国内市场仍依靠原研公司进口，其价格昂贵（详见表3）。
表2 4大主要口服抗凝品牌药在中国的主要专利情况
表3 3大主要口服抗凝品牌药最新中标价
数据来源：药智网
拜瑞妥®（Xarelto®）
拜瑞妥®的通用名为利伐沙班，由拜耳/强生公司研发，于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得批准上市，2009年在澳大利亚上市，2011年7月1日获美国FDA批准上市。
拜瑞妥®获批的适应症有：用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险。
利伐沙班为首个获准上市的口服直接FXa抑制剂。利伐沙班对游离的和与血块结合的FXa 都有抑制作用，因而具有高效抗凝特性。利伐沙班与FXa的结合是可逆的，因而出血发生率低。
利伐沙班与食物和药物几乎不发生相互作用，药动学参数并不随体质量和性别而变化，因而治疗窗较宽，可固定剂量，无需监测；其生物利用度80%，给药后2.5-4 h 达血浆峰浓度，因而作为口服药物且起效迅速。最新的研究结果显示，与华法林相比，利伐沙班可缩短PE患者住院时间，降低治疗费用，同时不增加短期内VTE或大出血风险，其治疗PE的临床价值与地位更受肯定。
2016年拜瑞妥®的全球销售为48.86亿美元，同比增长27%，我国CFDA已于2010年6月批准拜耳公司的拜瑞妥®进口。利伐沙班目前尚未国产化。来自咸达数据显示，2015年我国重点城市样本医院拜瑞妥®的销售金额为1.83亿元，同比增长31%。
艾乐通®（Eliquis®）
艾乐通®的商品名为阿哌沙班，由辉瑞与百时美-施贵宝联合开发，于2011年5月在欧洲获准上市，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症事件；
于2012年12月获美国FDA批准上市，用于减少非瓣膜性房颤患者的卒中和全身栓塞发生风险。阿哌沙班是一种口服的选择性活化FXa强效、可逆、直接且高度选择性的活性部位抑制剂。
2016年艾乐通®的全球销售为33.43亿美元，同比增长80%，我国CFDA已于2013年1月批准百时美-施贵宝的艾乐妥®进口。阿哌沙班目前尚未国产化。来自咸达数据显示，2015年我国重点城市样本医院艾乐通®的销售金额为472.6万元，同比增长4.53%。
泰毕全®（Pradaxa®）
泰毕全®的通用名为达比加群酯，由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，2010年获美国FDA批准上市，临床上用于有非瓣膜性心房颤动患者中减低卒中和全身栓塞的风险。
达比加群酯是继华法林之后50年来获准上市的首个新型口服抗凝药物。达比加群酯的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
临床试验证实，口服150mg和220mg的达比加群酯与使用依诺肝素（40mg）在VTE预防和全因死亡方面具有同等的疗效和安全性。
与华法林相比，150mg达比加群酯，每日2次，可显著降低卒中风险34%。剂量为110mg，每日2次，预防卒中的效果与华法林相似，但大出血事件显著降低。
因此，达比加群酯在预防房颤患者卒中方面较华法林更有效。肾损害是达比加群发生出血风险的危险因素，治疗前应对肾功能进行评估，以排除重度肾损害。达比加群酯不适用于血流动力学有明显风湿性心脏瓣膜病表现（特别是二尖瓣狭窄）的患者和有人工心脏瓣膜的患者。
2016年，泰毕全®的全球销售额为49.86亿美元，同比增长16%。泰毕全®已于2013年2月22日获我国CFDA批准进口。达比加群酯目前尚未国产化。来自咸达数据显示，2015年我国重点城市样本医院泰毕全®的销售金额为1901万元，同比增长73.5%。
Savaysa®（依度沙班，Edoxaban）
Savaysa®由日本第一制药三共株式会社开发，于2015年1月获美国FDA批准在美国上市，于2015年4月在欧洲上市。
临床上用于降低非心脏瓣膜问题引起的房颤患者的中风及危险血栓风险（全身性栓塞）。还可用于治疗深静脉血栓形成及肺栓塞，适用于已使用注射或输液抗凝药物治疗5～10天的患者。
依杜沙班是每日一次的口服Xa因子抑制剂。一项名为Hokusai-VTE的研究结果显示，依度沙班60mg/日在预防症状性静脉血栓栓塞方面不劣于华法林，且在存在严重PE的高危患者中依度沙班仍具有较好的疗效。同时，VTE临床相关出血的发生率更低。
依度沙班目前尚未进口，亦尚未国产化。
03
展望
传统口服抗凝血药华法林因起效慢，个体差异大，可与多种食物和药物相互作用，且治疗窗窄等而使其临床应用受限。
与华法林相比，近年来发展起来的新型口服抗凝药因具有起效快，更安全，使用更方便，治疗窗广，无需抗凝血监测等优点而备受临床青睐，并有望逐渐替代华法林之趋势。
然而，该类药物目前国内主要依靠进口，昂贵的治疗费用而使该类药物的临床应用受到一定的局限性。
值得一提的是，国内企业对该类药物仿制积极，相信随着这些药物的国产化，治疗费用不再成为患者治疗的绊脚石。
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