我国医药产业以往对与药品质量相关的生物等效性理论和实践重视不够，上市后再评价基本较少涉及生物等效性监测与再评价，因此我国同通用名药品的质量和疗效参差不齐。基于此现状，我国自2012年药品安全“十二五”规划开始推进一致性评价，旨在解决仿制药质量和疗效与原研药的一致性问题。本文基于“质量优先、价格合理”的招标原则，拟通过研究一致性评价对集中采购竞价分组的影响机制，对我国药品集中采购发展做出前瞻性预测分析，并探索药品集中采购制度的发展路径。
政策背景与发展趋势
药品集中采购是指通过招标、谈判等形式，对一定范围内医疗机构的临床用药进行集中采购来达到药品资源优化配置的目的，是中国医药体制改革中的一个核心政策。
2015年2月，国务院办公厅发布《关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》( 国办发[2015]7 号)( 以下简称“7 号文”) 提出，“坚持以省( 区、市) 为单位的网上药品集中采购方向，实行一个平台、上下联动、……、招采合一、量价挂钩、双信封制、全程监控等措施”；同年6月，国家卫计委发布《国家卫生计生委关于落实完善公立医院药品集中采购工作指导意见的通知》( 以下简称“70号文”)，全面贯彻和落实7 号文的主体精神。上述政策文件表明了集中采购改革的决心，也为其发展指明了方向。
核心机制—— 竞价分组
目前，同通用名药品多家企业生产的情况在我国较为普遍。截至2014年11月25日，国家食品药品监督管理总局(CFDA) 批准上市的化学药品和生物制品，共计2750个通用名品种，涉及已有注册批准文号产品数量约11万个。同时，同通用名药品质量参差不齐的现状亦较为普遍。
基于此，现阶段我国药品集中采购制度主要通过“双信封制”和竞价分组两种方式筛选药品，控制质量。即一般分为两阶段，第一阶段竞价分组主要用于区分质量层次，第二阶段经济技术标评审主要用于筛选优质药品，为其后的商务标议价提供基础，作用机制见图1。
我国竞价分组现存问题
现阶段，我国竞价分组指标体系的构建和认定工作主要由卫计委药政管理部门和药品采购中心承担。但其主要职能范围为公立医院改革、基本药物制度运行及管理、药品价格控制、不良反应监测等，并未涉及药品质量评价相关内容，因此评价主体与药品质量评价关联度较低。
本文统计了我国各省竞价组划分标准，并将其归结为3 大类，具体分类及指标情况见表1。
其中，间接参考指标如企业资质等，与药品质量关联性最小，但在实际的集中采购中，诸多省市将药品生产企业的规模作为衡量药品质量的重要因素。
一致性评价政策目标与进度要求
为了缩小仿制药间的质量差异，提高仿制药质量，使其达到国际先进水平，我国政府及药品监管部门近年出台了一系列政策，大力推进仿制药一致性评价工作。此项工作以CFDA为主导，逐渐明晰评价路径，细化品种范围，根据相关政策要求，须在2018年底前完成2007年10月1 日前批准上市的列入国家基本药物目录(2012年版) 中的化学药品仿制药口服固体制剂的一致性评价，共289 个品种；2021年底前须完成需要开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种的一致性评价。
一致性评价与竞价分组的关联性分析
从最新政策文件来看，集中采购与一致性评价间存在高度关联性。7号文明确指出“切实保障药品质量”，“进一步完善双信封评价办法，优先采购达到国际水平的仿制药”；70号文规定“结合公立医院用药特点和质量要求，根据仿制药质量一致性评价技术要求，科学设定竞价分组”。
此外，2016年3月，国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》( 国办发[2016]8号)( 以下简称“8号文”) 规定“通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用”，2017年1月，国务院办公厅下发《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》( 国办发[2017]13号) ( 以下简称“13号文”)，进一步凸显一致性评价与采购间的密切联系，规定“同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种；未超过3家的，优先采购和使用已通过一致性评价的品种”，为药品采购制度的各环节优化及完善指明了方向，提供了新思路。
由前文可知，以“药品质量”为链条，一致性评价与药品采购间的关系已十分清晰，未来药品采购中竞价分组的设置必然会随着一致性评价的推进而发生变化。本文认为，一致性评价对药品集中采购竞价分组体系的影响，可划分为“评价阶段性成果替代阶段”和“评价结论替代阶段”两个阶段，其影响路径和机制见图2。
评价阶段性成果替代阶段
由于我国之前未实施仿制药一致性评价，药品招标采购中竞价分组质量层次划分指标多为外围指标，只有部分省份将一致性评价指标纳入评价体系。本文认为，在尚未有品种完成一致性评价时，可以用一致性评价阶段性成果作为竞价分组的重要参考，主要有以下几种。
原研药一般被认为临床疗效好、药品质量可靠，在我国质量评审体系中往往作为关键的质量评审参考，在采购环节也不例外。以竞价分组为例，本文通过统计各省市竞价组划分标准后发现，原研药或相关指标一般置于较高竞价组以区分药品质量层次，具体情况见表2。
由表2可见，大部分省市将原研药置于竞价分组第一层次或第二层次，其重要性不言而喻。同竞价分组反映的情况一致，现阶段，我国将原研药规定为“化合物专利过期的专利药药品和同类药品共同构成‘原研制类’药品”，即将不在保护期内的专利药品认定为原研药。
(1) 替代原因
在集中招标采购实践过程中，对过期专利认定的过程中会出现诸多问题：①专利类型繁杂( 如化合物专利、晶型专利、制备工艺专利等)；②该药品是否被相应专利保护，需要通过分析该授权专利的权利要求书而确定，从而增加专利认定的难度；③采购主管机构( 卫计委和采购中心) 不具备专利知识基础，专利认定困难；④专利的转让、许可等多种形式受让和持有形式加大了药品专利认难度。相比而言，参比制剂的认定方法主要通过生物等效性试验或体外溶出度检验的方式展开，通过药品的理化性质反映药品本质情况，较为科学、合理；同时，其认定机构多为CFDA、FDA、厚生省等各国药品质量评审的职能部门，认定机构更加专业权威。
(2) 替代建议
基于上述研究，本文认为，较原有原研药认定，参比制剂在各方面均具有显著优势，建议以“参比制剂”替代“原研药”，扩大竞价组划分标准，真正发挥区分质量层次的作用。具体思路见表3。
国际注册或认证的药品，由于其质量稳定性、安全性、有效性等要素已得到国际认可，因此，我国相关政策对其在集中采购方面给予激励机制，根据我国各省市竞价分组划分标准，部分省市将“获得FDA/欧盟等制剂认证”、“达到国际水平的仿制药品”及“通过国际认证的国产药品”等作为竞价分组或经济技术标评价指标，并置于较高组别当中。
(1) 替代原因
在我国，仿制药一致性评价认定机构包括审核单位和核查检验单位，分别为CFDA食品药品审核查验中心和食品药品审核查验中心，通过科学的方法对仿制药一致性进行评价，并对相关数据的真实性、规范性和完整性的核查，以确定哪些品种可视同通过一致性评价。
(2) 替代建议
在仿制药一致性评价过程中，为了鼓励我国医药产业国际化，2016年5月，总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告(2016年第106号) 规定，“国内药品生产企业已在欧盟、美国或日本获准上市的仿制药”和“在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品”在中国获批上市，即可视同通过一致性评价。可以看出，政府极力鼓励我国医药产业国际化，本文将可以视同通过一致性评价的品种总结并举例见表4。
评价结论替代阶段
在此阶段，部分药品已通过一致性评价，药品质量整体水平有了较大提升，因此，药品采购的部分环节将面临新的调整和变化。
基于国务院办公厅8号文要求，在评价结论替代阶段，本文建议按采购药品的属性可分为非定点生产和部分基药定点生产两大类，而在非定点生产中，又可根据通过一致性评价的投标药品数量分为“优先采购”和“门槛准入”两种情况。具体思路见图3。
根据WHO的最新定义，基本药物是那些满足人群卫生保健优先需要的药品，是最重要的、最基本的、必不可少的药品。未实施一致性评价之前，基本药物生产企业竞争激烈，如六味地黄丸，全国生产企业有1000家左右，政府在选择定点生产企业方面较为困难。随着一致性评价的开展，可将通过一致性评价的基本药物生产企业作为选择定点药品生产企业的准入条件，对通过一致性评价的生产企业分批推进定点生产和统一采购，由于通过一致性评价的基本药物质量有保障，因此，在定点生产药品的采购中，竞价分组、经济技术标评审等环节可能被淘汰。
非定点生产的药品，由于同通用名药品品种多、规格剂型复杂、质量层次问题凸显，因此，在采购过程中必须严格筛选，确保药品质量。为适应药品质量评审工作进程，保持一致性评价与采购制度的良好互动，根据政策要求，“同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。”因此，对于非定点生产药品，可按照“门槛准入”和“优先采购”两种通道进行采购。
(1) 门槛准入
“门槛准入”通道是指，为体现8号文和13号文“同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种”的规定，在采购过程中，如通过一致性评价的投标药品企业超过3家，则不再考虑其他投标药品。
(2) 优先采购
“优先采购”通道是指，为体现8号文“通过一致性评价的药品品种应优先采购”、“同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种”等有关规定，在采购过程中，如通过一致性评价的投标药品企业不多于3家，则使用该通道给予优先，优先方式可归纳为竞价组优先、经济技术标优先和商务标优先，下文主要对竞价组优先通道展开研究。
在采购环节，竞价分组作为质量控制的第一道关卡，其重要性不言而喻。伴随着一致性评价工作的逐步开展，部分省市已将“通过质量一致性评价的仿制药”这一指标纳入竞价分组体系中，本文统计了现阶段我国各省市竞价分组的指标内容，具体情况见图4。
根据图4，现已有16个省市在竞价分组指标体系中纳入“通过质量一致性评价的仿制药”，占全国总数的51.6％，并且有12个省市已将其作为第一竞价组的划分标准，说明过半的省市已经意识到一致性评价在采购改革中的重要性。
然而，根据统计结果，目前竞价分组中原研药与通过一致性评价仿制药间的关系比较复杂(表5)。故在区分质量、体现优先的角度下，“竞价分组中，如何处理原研药与通过一致性评价仿制药之间的关系？”成为药品集中采购政策需要解决重大课题。
基于上述问题，本文认为，研究竞价分组中原研药与通过一致性评价仿制药之间的关系是体现“竞价组优先”的核心问题。在理论层面，通过一致性评价即可认定为仿制药与同通用名原研药生物等效、疗效等效。进而得出可将原研药与通过一致性评价仿制药置于竞价分组同一层次的结论。但是，在实际操作过程中，由于种种因素的影响，通过一致性评价的仿制药与同通用名原研药存在疗效或质量差异，或者存在批间质量差异的情况。具体表现在以下两方面。
①评价方法
在一致性评价方案的设计过程中，较为常用的体内、体外评价指标及一致性谈判断标准，具体情况见表6。
根据表6，无论是体外评价还是体内评价，只要求仿制药关键参数值落在给定的置信区间内即可判定二者等效，即在评定的过程中允许存在一定范围误差，使得仿制药与同种原研药间的质量差异依旧存在，二者并不是真正意义上的完全等效关系。
②生产质量控制
由于生产工艺、生产环境、人工操作差异等问题，在实际的生产过程中，往往存在同种产品批间存在质量差异的情况，且此种差异对药品的质量影响较大，系导致我国仿制药与原研药间存在质量差异的主要原因之一。
③技术工艺
由于原研药在创新研发过程中，经过长时间的试验和临床研究，其药品中原、辅料的应用、药品生产工艺等均已形成较成熟的体系。反观仿制药，虽然其主要成分与原研药一致，但其辅料、生产工艺并非总是一致。究其原因，主要是由于原研企业并未公开全套的药品数据，容易形成所谓的“先发优势”或“技术壁垒”，导致原研药和仿制药间仍存在质量差异；这种技术工艺上的差异直接导致仿制药与同种原研药间质量差异的问题。
综上所述，本文认为，在实际操作过程中，由于评价标准、生产质量控制、技术工艺等因素的影响，导致部分通过一致性评价的仿制药与同种原研药间仍存在质量差异。因此，在体现竞价组优先的同时，也需科学认定原研药和通过一致性评价的仿制药间的关系。
综上所述，我国应结合仿制药一致性评价工作的进展，依据现阶段至一致性评价完成阶段具体的转变过程，积极制定相应的采购措施，并按照实际的发展情况建立分阶段药品集中采购竞价分组方案。
现阶段，一致性评价阶段性成果纳入竞价分组体系
现阶段由于尚未有仿制药品种完成一致性评价，我国药品集中采购质量评价体系仍以竞价分组为主，但随着一致性评价的推进，一些与药品质量直接挂钩的指标，如“参比制剂”、“视同通过一致性评价药品”等可纳入竞价分组质量评价体系中，这些关键指标将逐渐“引导促进”企业完成仿制药一致性评价。
完成阶段，以评价结论替代现行质量层次划分指标
未来，待国家全面施行药品质量一致性评价后，仿制药只有通过质量一致性评价后才能批准上市，部分未能通过一致性评价的药品将被淘汰。此时，药品采购可能呈现“部分基药定点生产”和“非定点生产”两大类。其中，定点生产药品，可以选择通过一致性评价基本药物生产企业，定点生产保障供应。而非定点生产主要采取“门槛准入”和“优先采购”两种通道进行招标采购，通过一致性评价的药品达到准入门槛后全部纳入，或在竞价组、经济技术标或商务标中给予优先。
综上所述，随着仿制药一致性评价工作不断向前推进，同通用名项下药品质量层级逐步统一化，仿制药一致性评价体系将在药品集中采购中成为评价药品质量的重要指标。一致性评价结束后，仿制药质量门槛整体提高，这将倒逼企业提升技术。仿制药企业出于对仿制药研发成本的考虑，可能会将研发重心向创新药转移，同时，在一致性评价过程中，很多已上市的仿制药品面临二次开发的问题，改进制剂工艺、设备，甚至产品的设计方案，从而推动我国医药工业的创新。
来源：中国医药工业杂志
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